Premessa: le Terapie avanzate
I notevoli progressi scientifici degli ultimi anni nel campo delle biotecnologie hanno favorito il crescente sviluppo di terapie avanzate (la terapia genica, la terapia cellulare e l’ingegneria tessutale), strumenti di cura basati su medicinali biologici innovativi che rappresentano nuove e promettenti opportunità per la prevenzione, il trattamento e la cura di gravi patologie o disfunzioni del corpo umano, come le malattie genetiche le malattie croniche e i tumori, le ustioni o le lesioni gravi, per le quali la medicina tradizionale offre opzioni terapeutiche limitate o assenti.
In particolare, i prodotti per terapia avanzata o “ATMP” (Advanced Therapy Medicinal Product) sono medicinali basati su materiale genetico, cellule staminali e tessuti per il trattamento o la prevenzione di malattie, che possono essere utilizzati al fine di ristabilire, correggere o modificare funzioni fisiologiche con un’azione principalmente farmacologica, immunologica o metabolica.
In base alla normativa di riferimento, gli ATMP sono quindi qualificati come medicinali biologici e sono classificati in quattro gruppi principali:
- medicinali di terapia genica:
“Per «medicinale di terapia genica» si intende un medicinale di origine biologica con le seguenti caratteristiche:
- contiene una sostanza attiva che contiene a sua volta o consiste di un acido nucleico ricombinante usato sugli esseri umani o ad essi somministrato al fine di regolare, riparare, sostituire, aggiungere o eliminare una sequenza genetica;
- il suo effetto terapeutico, profilattico o diagnostico è direttamente collegato alla sequenza di acido nucleico ricombinante in esso contenuta o al prodotto dell’espressione genetica di tale sequenza.
I medicinali di terapia genica non comprendono i vaccini contro le malattie infettive”.
Si tratta, in altre parole, di medicinali a base di materiale genetico che agiscono sull’organismo fornendo una copia corretta di un gene difettoso o un altro gene che possa compensarne il malfunzionamento. Uno dei casi più noti di terapia genica è l’editing genetico, una tecnologia utilizzata per la correzione di errori genetici nel DNA (sistema CRISPR- Cas9).
- medicinali di terapia cellulare somatica:
“Per medicinale di terapia cellulare somatica si intende un medicinale di origine biologica con le seguenti caratteristiche:
- contiene o consiste di cellule o tessuti che sono stati sottoposti a una rilevante manipolazione così da alterare le caratteristiche biologiche, le funzioni fisiologiche o le proprietà strutturali in riferimento all’uso clinico proposto, oppure contiene o consiste di cellule o tessuti che non sono destinati a essere usati per le stesse funzioni essenziali nel ricevente e nel donatore;
- è presentato come atto a trattare, prevenire o diagnosticare una malattia mediante l’azione farmacologica, immunologica o metabolica delle sue cellule o dei suoi tessuti, oppure è usato sugli esseri umani o è loro somministrato a tal fine”.
Si parla in questi casi di “medicina rigenerativa”, che ha l’obiettivo di sostituire organi e tessuti danneggiati, normalmente tramite cellule staminali.
- prodotti di ingegneria tessutale:
“Per «prodotto di ingegneria tessutale» si intende un prodotto che:
- contiene o consiste di cellule o tessuti prodotti dall’ingegneria cellulare o tessutale;
- è presentato come avente proprietà atte a rigenerare, riparare o sostituire un tessuto umano oppure viene utilizzato o somministrato ad esseri umani a tal fine.
Un prodotto di ingegneria tessutale può contenere cellule o tessuti di origine umana o animale, o entrambe. Le cellule o i tessuti possono essere vitali o non vitali. Il prodotto può anche contenere sostanze supplementari, quali prodotti cellulari, biomolecole, biomateriali, sostanze chimiche, supporti o matrici”.
I prodotti d’ingegneria tessutale si basano su cellule o tessuti ottenuti in laboratorio per rigenerare, riparare o sostituire un tessuto umano. Tramite l’ingegneria tessutale è oggi possibile rigenerare la cute, le ossa e la cartilagine.
- medicinali per terapie avanzate combinate
“Per «medicinali per terapie avanzate combinate» si intendono medicinali per terapie avanzate che soddisfano le seguenti condizioni:
- devono contenere, come parte integrante del prodotto, uno o più dispositivi medici (…), e
- la loro parte cellulare o tessutale deve contenere cellule o tessuti vitali, o
- la loro parte cellulare o tessutale che contiene cellule o tessuti non vitali deve essere capace di agire sul corpo umano con un’azione che possa considerarsi primaria rispetto a quella dei dispositivi in questione”.
Framework normativo di riferimento
Le terapie avanzate sono disciplinate in Europa dal Regolamento (CE) n. 1394/2007, che ha modificato la Direttiva 2001/83/CE e il Regolamento (CE) n. 726/2004.
Precisamente, il Regolamento (CE) n. 1394/2007 rappresenta una lex specialis che ha introdotto disposizioni aggiuntive rispetto a quanto stabilito dalla Direttiva 2001/83/CE (recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano) e dal Regolamento (CE) n. 726/2004 (che ha istituito procedure comunitarie per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che ha istituito l’agenzia europea per i medicinali).
Il Regolamento (CE) n. 1394/2007 fissa le norme specifiche riguardo l’autorizzazione, la supervisione e la farmacovigilanza dei medicinali per terapie avanzate. Pertanto, oltre a precisare le definizioni dei medicinali di terapia genica, di terapia cellulare somatica e dei prodotti di ingegneria tessutale riportate sopra, il Regolamento contiene le prescrizioni per l’autorizzazione all’immissione in commercio dei medicinali per terapia avanzata.
Con particolare riferimento alla procedura di valutazione di un ATMP, attraverso il Regolamento è stato istituito, in seno all’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), un Comitato per le Terapie Avanzate (CAT) con competenze molto specifiche – che riguardano i settori scientifici interessati dalle terapie avanzate, inclusi dispositivi medici, ingegneria tessutale, terapia genica, terapia cellulare, biotecnologia, chirurgia, farmacovigilanza, gestione del rischio ed etica – incaricato di elaborare un progetto di parere sulla qualità, la sicurezza e l’efficacia di ciascun ATMP, da sottoporre all’approvazione definitiva del comitato per i medicinali per uso umano dell’EMA.
Il Regolamento (CE) n. 1394/2007 prevede, inoltre, la possibilità per chi voglia sviluppare un prodotto basato su geni, cellule o tessuti, di richiedere una raccomandazione scientifica all’EMA al fine di determinare se il prodotto in questione rientri, a livello scientifico, nella definizione di medicinale per terapia avanzata. Il CAT è l’organismo competente a fornire tale specifica consulenza.
Per quanto riguarda, invece, i medicinali combinati per terapie avanzate, il Regolamento (CE) n. 1394/2007 prevede che l’EMA debba effettuare la valutazione finale del prodotto nel suo complesso. Tale valutazione comprende, se disponibili, i risultati della valutazione della parte costituita dal dispositivo medico effettuata da un organismo notificato conformemente al Regolamento (CE) n. 745/2017.
Sono previste, altresì, ulteriori prescrizioni sul controllo dell’efficacia dei medicinali per terapie avanzate e delle reazioni avverse, nonché sulla gestione del rischio, che integrano le norme del Regolamento (CE) n. 726/2004. Infatti, oltre ai requisiti di farmacovigilanza previsti da quest’ultimo Regolamento, nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio il richiedente deve indicare le misure previste per garantire il controllo dell’efficacia dei medicinali per terapie avanzate e delle reazioni avverse. In particolari casi, è richiesta l’attuazione di un sistema di gestione del rischio destinato a identificare, caratterizzare, prevenire o minimizzare i rischi connessi ai medicinali per terapie avanzate. In questo caso, il richiedente o il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio può chiedere all’EMA consulenza in materia di progettazione e di attuazione della farmacovigilanza e del sistema di gestione del rischio.
In tema di tracciabilità è previsto che il titolare di un’autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale per terapia avanzata istituisca e gestisca un sistema che garantisca la tracciabilità del prodotto individuale, dei materiali di partenza e delle materie prime, incluse tutte le sostanze che entrano in contatto con le cellule o i tessuti, attraverso l’origine, la fabbricazione, l’imballaggio, il magazzinaggio, il trasporto e la consegna all’ospedale, all’istituto o all’ambulatorio privato in cui il prodotto è utilizzato. Il sistema deve consentire il collegamento di ogni prodotto lungo tutta la catena di fornitura e utilizzo, dalla sua origine fino al paziente che l’ha ricevuto e viceversa.
Sfide e opportunità per la medicina del futuro
Le terapie avanzate sono una grande opportunità per la medicina del prossimo futuro. Un campo caratterizzato da una portata innovativa straordinaria e dalla promessa di cure sempre più efficaci, specifiche e personalizzate.
Ad oggi, però, i costi delle terapie avanzate risultano ancora troppo elevati e rappresentano, pertanto, una sfida importante, sia per il loro sviluppo, sia per la sostenibilità economica dei sistemi sanitari. Inoltre, la loro applicazione clinica e le implicazioni etiche coinvolte nei processi di ricerca, sperimentazione, autorizzazione e accesso, richiedono un costante aggiornamento del relativo sistema regolatorio.
Di fronte a uno scenario così complesso e in continua evoluzione risulta quindi importante l’apporto di consulenti legali con competenze specifiche nell’ambito regolatorio di riferimento al fine di supportare adeguatamente gli operatori del settore.
