La Contamination Control Strategy (CCS) è l’approccio sistematico e documentato per identificare, valutare, controllare e monitorare i rischi di contaminazione nei processi di produzione farmaceutica. È uno strumento dinamico che non solo riflette lo stato attuale del controllo, ma porta alla luce la necessità di nuove tecnologie o metodi in grado di colmare eventuali lacune.
Si tratta di un percorso complesso, necessario per raggiungere un livello di controllo sufficiente a garantire la qualità del prodotto e la sicurezza del paziente.
Ma da dove nasce e come si è trasformato nel corso del tempo fino a diventare un elemento chiave nelle GMP?
2004 – Starting point: ICH Guideline
Il concetto di Control Strategy viene introdotto nel 2004 con l’ICH Q8 che lo definisce come “un set di controlli, derivato dalla conoscenza del prodotto e del processo, che garantisce le prestazioni del processo e la qualità del prodotto”.
Non si tratta solo di controllare parametri e attributi legati al prodotto o ai suoi componenti: la definizione di Control Strategy della ICHQ8 – ripresa anche nella ICHQ10 – allarga il campo di controllo anche alle condizioni operative delle facility e degli equipment, ai controlli di processo (IPC), alle specifiche di prodotto e ai metodi analitici, alle frequenze di monitoraggio.
È un cambio di paradigma.
Quality by Design
La qualità, la sicurezza e l’efficacia di un medicinale non sono più garantite solo dai controlli effettuati sul medicinale stesso o sui suoi componenti, ma vanno progettate fin dalle fasi di sviluppo del prodotto e non coinvolgono solo il prodotto ma anche tutti quegli elementi che concorrono alla sua realizzazione: equipment, facility, metodi di controllo…
Viene qui introdotto il concetto di Quality by Design (QbD), ovvero un approccio sistematico e scientifico che consente di “costruire” la qualità del prodotto attraverso la definizione dei suoi attributi di qualità (QTPP e CQAs), la conoscenza del processo di produzione e dei suoi parametri critici (CPPs) e mediante l’applicazione del Quality Risk Managment (QRM) per comprendere quanto ogni parametro e ogni attributo impattano su sicurezza, efficacia e qualità del medicinale e, quindi sulla salute del paziente.
Nei primi anni 2000, quindi, le tre linee guida dell’ICH (ICHQ8, ICHQ9, ICHQ10) introducono tre fondamentali concetti che condizioneranno lo scenario regolatorio successivo: QbD, Control Strategy, Quality Risk Management.
La Control Strategy, quindi, è un insieme di controlli sui prodotti, sui materiali, sui processi e su tutti quegli elementi che concorrono alla produzione di un medicinale che consentono di tenere sotto controllo i rischi che potenzialmente corre il paziente.
2014 – Da Control Strategy a Contamination Control Strategy (chemical contamination)
Tra il 2014 e il 2015 le autorità allargano il concetto di Control Strategy e di progettazione della qualità dei medicinali anche all’ambito della prevenzione alla contaminazione crociata.
Nel 2014 EMA pubblica la sua linea guida “Setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities“, che raccomanda un approccio scientifico per rivedere e valutare il rischio di contaminazione crociata laddove una stessa linea di produzione venga utilizzata per diversi prodotti.
Limiti di esposizione
La determinazione e la valutazione del health based exposure limits (HBEL) di ogni principio attivo è considerata dalle autorità, attraverso l’applicazione di questa linea guida, come uno strumento necessario per poter definire, con un approccio risk based e in funzione della tossicità del principio attivo stesso, una adeguata Control Strategy volta a minimizzare il rischio di contaminazione sulla salute del paziente.
Come espresso da EMA nel documento stesso (capitolo 3), questa linea guida va letta insieme ai capitoli 3 e 5 delle GMP che, appunto, da lì a poco (marzo 2015), sono stati modificati proprio per l’introduzione delle misure di controllo e prevenzione della cross contamination.
Nel paragrafo 3.6 delle GMP si legge:
Cross-contamination should be prevented for all products by appropriate design and operation of manufacturing facilities.
E ancora:
Quality Risk Management principles should be used to assess and control the risks.
Nel capitolo 5 delle GMP (paragrafo 5.21), anch’esso aggiornato a marzo 2015, vengono indicate una serie di misure tecniche e organizzative volte a controllare il rischio di contaminazione, che gli stabilimenti di produzione dovrebbero adottare al fine di costruire una Contamination Control Strategy efficace e robusta.
Analizzando queste misure di controllo è evidente che non si sta parlando di verifiche sul prodotto medicinale, ma di un insieme di misure che si riferiscono a requisiti di progettazione di elementi strutturali (HVAC, sistemi barriera o sistemi chiusi, air-locks, pressioni differenziali…) o di disegno del Sistema Qualità (vestizione del personale, cleaning verification, gestione degli eventi accidentali, traninig…) che hanno lo scopo di prevenire fenomeni di contaminazione o di rilevarli in tempo qualora accadano accidentalmente.
Ancora una volta, quindi, le autorità utilizzano i concetti definiti inizialmente con le ICH (Quality by Design, Control Strategy, Quality Risk Managment) per indicare come la via giusta sia quella di costruire la qualità in fase di progettazione e realizzazione del prodotto attraverso una serie di misure di controllo trasversali e non limitandosi a controlli a valle dei processi.
2022 – Contamination Control Strategy e Annex 1 (microbiological contamination)
È con l’emissione dell’Annex 1 delle GMP che la predisposizione di un vero documento di Contamination Control Strategy diventa un requisito non più derogabile, per lo meno per quanto riguarda la contaminazione microbiologica e non solo per gli sterili, come prevede il primo paragrafo che descrive l’ambito di applicazione:
However, some of the principles and guidance, such as contamination control strategy, (…), may be used to support the manufacture of other products that are not intended to be sterile such as certain liquids, creams, ointments and low bioburden biological intermediates, but where the control and reduction of microbial, particulate and endotoxin/pyrogen contamination is considered important
La storia fin qui raccontata sull’evoluzione regolatoria del concetto di Control Strategy però ci ha insegnato che non si tratta di un documento compilativo che raccoglie solo i titoli delle procedure o degli studi svolti dalle aziende nell’ambito della contaminazione microbiologica.
Si tratta di uno strumento vivo, trasversale, che identifica, analizza, valuta e quantifica mediante un’accurata mappatura tutte le misure che lo stabilimento adotta per contenere il rischio di contaminazione (chimica, fisica e microbiologica) e mediante un’analisi del rischio, modulata in funzione della criticità dei medicinali prodotti (tossicità degli API, sterilità, vie di somministrazione…), ne giudica l’adeguatezza al fine di proteggere il paziente finale.
Lo strumento di Contamination Control Strategy deve consentire di avere sotto controllo in ogni momento l’efficacia delle misure adottate, l’impatto delle modifiche di Officina su di esse, l’adeguatezza dello stabilimento alla produzione di nuovi prodotti (con diversi PDE o con diversi requisiti microbiologici). Deve consentire, in caso di deviazioni o reclami su prodotti contaminati, di poter identificare esattamente i punti in cui l’evento di contaminazione può essersi generato e tracciare l’efficacia delle misure di contenimento attive in quel momento.
Uno strumento complesso e potente
La costruzione della Contamination Control Strategy così concepita è un esercizio che richiede il coinvolgimento di tante funzioni aziendali, va adeguatamente orchestrato e necessita di un certo sforzo iniziale di analisi e valutazione di dati e informazioni.
Il risultato però diventa uno strumento potente che, oltre a garantire un adeguato controllo del rischio di contaminazione, consente di disporre delle informazioni in modo organizzato e fruibile, rendendo il know how aziendale patrimonio di tutti i decision maker.
Formazione EU GMP Annex1
La Contamination Control Strategy è, quindi, strettamente connessa all’Annex 1 dell’EU GMP ed è uno degli argomenti trattati nel corso Annex 1 Chapter & Topics, realizzato in collaborazione con EIPG e disponibile ora integralmente on-demand sulla piattaforma MakingEducation. Il corso è in lingua inglese ed è strutturato in 8 moduli formativi: è possibile frequentare il corso completo o possono essere acquistati solo i singoli moduli di interesse.
