Un settore in evoluzione
Il mondo delle terapie avanzate (ATMP) sta attraversando una profonda trasformazione, sia sul piano scientifico che su quello regolatorio.
Con la pubblicazione del Concept Paper EMA/INS/GMP/48771/2025, l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha tracciato la rotta per l’aggiornamento della Parte IV delle GMP dedicate agli ATMP, evidenziando la necessità di integrare pienamente i principi dell’ICH Q9 (Quality Risk Management) e dell’ICH Q10 (PQS, Pharmaceutical Quality System).
La versione attuale della Parte IV, risalente al 2017, non riflette più la realtà produttiva di un settore in costante innovazione. Tecnologie come closed e single-use systems, automazione e metodi microbiologici rapidi, insieme all’introduzione della Contamination Control Strategy (CCS) nel nuovo Annex 1 (2023), richiedono un nuovo approccio alla qualità: più dinamico, integrato e fondato sul rischio.
L’obiettivo dichiarato è “stabilire e mantenere uno stato di controllo della qualità del prodotto attraverso un moderno PQS”, basato su gestione del rischio, conoscenza di processo e miglioramento continuo.
Per gli ATMP, questa integrazione non rappresenta un semplice adeguamento normativo, ma una condizione essenziale per garantire sicurezza, tracciabilità e riproducibilità in contesti produttivi intrinsecamente complessi.
La produzione di terapie avanzate si svolge in ambienti biologicamente delicati, dove la variabilità dei materiali di partenza e le frequenti manipolazioni manuali amplificano la complessità del processo. In questo contesto, gli strumenti della qualità tradizionale non sono più sufficienti: serve un Pharmaceutical Quality System capace di apprendere, analizzare i rischi in tempo reale e supportare decisioni basate su evidenze scientifiche, anche in condizioni operative di forte stress.
Per chi produce queste terapie, il fattore tempo e la consapevolezza che i pazienti in attesa spesso non hanno alternative terapeutiche valide, rendono ogni scelta ancora più delicata. È proprio in questi momenti che la solidità del sistema qualità diventa cruciale: servono processi robusti, strutturati e ben documentati, in grado di garantire decisioni rapide ma fondate, equilibrando urgenza clinica e integrità scientifica.
È un cambio di paradigma che impone sistemi flessibili ma solidi, in grado di adattarsi all’innovazione senza compromettere la tutela del paziente.
Verso un PQS moderno: il nuovo Capitolo 1 delle GMP
Il nuovo Capitolo 1 dell’EudraLex, Volume 4, (attualmente in consultazione) segna una tappa importante nell’evoluzione della cultura regolatoria europea in materia di qualità farmaceutica.
Pur non essendo direttamente applicabile agli ATMP, definisce la direzione verso cui le autorità regolatorie intendono muoversi: un PQS moderno, dinamico e basato sull’integrazione del Quality Risk Management e della gestione della conoscenza lungo tutto il ciclo di vita del prodotto.
Questo aggiornamento, coerente con i principi dell’ICH Q9 e dell’ICH Q10, segna una svolta strategica nel modo di intendere la qualità. Le autorità non mirano più soltanto alla conformità procedurale, ma a un approccio proattivo, scientifico e predittivo, capace di anticipare e gestire il rischio. È quindi naturale attendersi che anche la revisione della Parte IV delle GMP dedicate agli ATMPs seguirà questa direzione, orientandosi verso un PQS integrato e realmente basato sul rischio.
Il nuovo Capitolo 1 ribadisce che il raggiungimento dell’obiettivo di qualità è una responsabilità diretta del senior management e ribadisce l’importanza della leadership delle figure chiave e del disporre delle competenze adeguate in tutti i ruoli strategici di un’officina farmaceutica.
Applicare questi concetti nell’ambito degli ATMPs significa disporre di strutture organizzative trasversali, favorire la condivisione delle informazioni critiche, garantire elevate competenze tecniche e GMP, e adottare una gestione del rischio proporzionata alla complessità dei processi. Tutto ciò è essenziale affinché i progetti possano superare le fasi più critiche, ovvero quelle iniziali (early phases), quando le caratteristiche dei materiali (CMA) e le loro relazioni con gli attributi di qualità dei prodotti (CQA) non sono ancora pienamente definite.
Dalla qualità formale alla cultura della qualità
Uno degli aspetti più innovativi del nuovo approccio è il passaggio da una visione documentale e procedurale della qualità a una visione culturale e comportamentale.
Un PQS efficace non può esistere senza una cultura della qualità diffusa, in cui tutto il personale — dagli operatori al top management — si senta parte attiva nel garantire sicurezza ed efficacia del prodotto.
La qualità, dunque, non è soltanto conformità a una norma, ma un atteggiamento condiviso che riconosce nel rischio e nella variabilità non solo minacce da evitare, ma elementi da comprendere e controllare.
È la trasformazione della qualità da requisito formale a valore organizzativo.
L’approccio risk-based come strumento di gestione integrata
Il risk-based thinking rappresenta il cuore del nuovo PQS.
In linea con i principi dell’ICH Q9, la valutazione del rischio deve basarsi su conoscenze scientifiche, esperienza di processo e tutela del paziente.
La documentazione e la formalità delle analisi devono essere proporzionate al livello di rischio, permettendo di allocare risorse in modo più efficiente e mirato.
Questo approccio non serve solo a prevenire deviazioni o non conformità, ma consente di prendere decisioni più rapide e fondate sull’evidenza, aumentando la resilienza dei processi e la capacità di adattarsi ai cambiamenti.
Negli ATMP, la gestione del rischio è una leva fondamentale per bilanciare la complessità scientifica con la necessità di garantire la sicurezza del paziente in contesti produttivi non standardizzati.
La revisione della Parte IV delle GMP
Il Concept Paper EMA/INS/GMP/48771/2025 sottolinea la necessità di aggiornare la Parte IV delle GMP per allinearla ai principi più moderni del PQS e ai requisiti introdotti dal nuovo Annex 1 (2023).
Le principali aree di miglioramento individuate riguardano l’integrazione dei principi di Quality Risk Management secondo ICH Q9, l’applicazione sistematica del Pharmaceutical Quality System secondo ICH Q10 e la definizione di una Contamination Control Strategy coerente con questi principi.
La revisione mira a colmare le lacune ancora presenti, stabilendo un approccio strutturato che consenta di mantenere lo stato di controllo del prodotto e promuovere il miglioramento continuo.
La Contamination Control Strategy: applicazione concreta del risk-based thinking
La Contamination Control Strategy (CCS) è un banco di prova cruciale per l’applicazione dei principi di un PQS moderno agli ATMP: non più una serie di procedure separate per pulizia, ambienti o flussi, ma una strategia integrata, risk-based e interdipendente, capace di considerare insieme aspetti di processo, design e comportamento umano.
Questi medicinali, prodotti in asepsi, individualizzati e soggetti a manipolazioni manuali, presentano rischi elevati di contaminazione biologica, crociata e ambientale.
Un approccio tradizionale, basato su regole fisse e compartimentazioni rigide, non è più sufficiente.
È necessario sviluppare una CCS dinamica e scientificamente giustificata, fondata su:
- comprensione approfondita dei processi;
- valutazione sistematica dei rischi di contaminazione;
- controllo dei punti critici (personale, ambienti, materiali, flussi);
- monitoraggio continuo dei trend e delle deviazioni.
L’introduzione di tecnologie come closed systems, isolatori, single-use systems e metodi microbiologici rapidi impone un salto culturale: la contaminazione non va solo prevenuta, ma gestita come rischio sistemico all’interno del PQS.
Conclusioni
Il nuovo Capitolo 1 delle GMP e la revisione della Parte IV per gli ATMP convergono verso una visione comune: un sistema qualità moderno, flessibile, scientificamente fondato e guidato dal rischio.
Il PQS non è più una cornice procedurale, ma un ecosistema che integra persone, processi e tecnologie, promuovendo conoscenza, controllo e miglioramento continuo.
Per le terapie avanzate, ciò significa garantire prodotti sicuri e riproducibili in un contesto di complessità e innovazione costante.
Adottare un approccio risk-based e diffondere una cultura della qualità non è un adempimento normativo, ma la condizione essenziale per la credibilità, la sostenibilità e la fiducia nelle terapie del futuro, non solo agli occhi dei pazienti ma anche degli investitori, che osservano con estrema attenzione questo contesto in rapida evoluzione.
