Le CAR-T hanno imparato a convivere con il rischio. Cytokine release syndrome, neurotossicità, infezioni e citopenie fanno parte di un profilo di sicurezza complesso che l’esperienza accumulata in ematologia ha progressivamente insegnato a riconoscere, monitorare e gestire. Ma cosa accade quando la stessa tecnologia esce dall’oncologia e viene utilizzata per trattare una malattia autoimmune?
La domanda è tornata improvvisamente attuale alla fine di agosto. Novartis ha sospeso otto studi clinici di rapcabtagene autoleucel (rap-cel), CAR-T autologa diretta contro CD19, nelle aree immunologia e neuroscienze. La decisione è arrivata dopo tre casi di immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome (IEC-HS), le cui complicanze sono risultate fatali. Gli studi oncologici con la stessa terapia proseguono.
Quasi contemporaneamente Bristol Myers Squibb ha sospeso volontariamente l’arruolamento in alcuni studi autoimmuni con zolacabtagene autoleucel (zola-cel), un’altra CAR-T anti-CD19. In questo caso l’azienda ha riferito eventi infiammatori transitori e reversibili e non ha segnalato decessi nel programma. La sospensione è stata adottata mentre vengono riesaminati i dati clinici.
Sono due situazioni differenti e sarebbe improprio accomunarle. Ma la loro vicinanza temporale riporta al centro una questione destinata ad accompagnare l’espansione delle terapie cellulari: il rischio di una tecnologia non può essere valutato indipendentemente dalla malattia nella quale viene utilizzata.
Dall’eliminazione del tumore al reset immunitario
L’interesse per le CAR-T nelle malattie autoimmuni nasce da un’idea biologica potente.
Le CAR-T anti-CD19 sono state sviluppate per riconoscere ed eliminare cellule B maligne. Nelle patologie autoimmuni, lo stesso bersaglio può essere utilizzato con un obiettivo differente: eliminare in profondità popolazioni di cellule B coinvolte nel mantenimento della risposta autoimmune, permettendo al sistema immunitario di ricostituirsi.
Una sorta di immune reset.
I primi risultati ottenuti in pazienti con forme severe e refrattarie di lupus eritematoso sistemico, sclerosi sistemica, miositi e altre patologie hanno alimentato un forte interesse scientifico e industriale. Diversi gruppi accademici e aziende stanno oggi sviluppando CAR-T o altre terapie cellulari dirette contro le cellule B per queste indicazioni.
La prospettiva è particolarmente interessante perché non si tratta semplicemente di somministrare cronicamente un altro immunosoppressore. L’ambizione è intervenire sulla struttura stessa della risposta autoimmune e ottenere remissioni prolungate dopo un trattamento cellulare.
È proprio questa promessa a rendere necessario comprendere con precisione il prezzo biologico necessario per ottenerla.
Lo stesso evento avverso non pesa sempre allo stesso modo
In un paziente con neoplasia ematologica aggressiva, recidivata o refrattaria, il beneficio potenziale di una CAR-T può giustificare rischi importanti. Il confronto è con una malattia che può avere una prognosi molto severa e opzioni terapeutiche limitate.
Nell’autoimmunità lo scenario è più eterogeneo.
Esistono certamente pazienti con malattie gravi, refrattarie, progressive e capaci di compromettere organi e sopravvivenza. Per loro una terapia cellulare capace di produrre una remissione profonda potrebbe rappresentare un cambiamento sostanziale.
Ma esistono anche alternative terapeutiche, percorsi clinici differenti e una popolazione potenziale molto più ampia rispetto a quella inizialmente trattata con CAR-T in oncologia.
Di conseguenza, la soglia di tollerabilità del rischio non può essere trasferita automaticamente da un’indicazione all’altra.
Non cambia necessariamente la tossicità intrinseca della tecnologia. Cambia il contesto nel quale quella tossicità deve essere accettata.
IEC-HS riporta l’attenzione sull’infiammazione
I tre eventi fatali osservati nel programma Novartis sono stati associati a IEC-HS, una sindrome infiammatoria rara ma grave descritta dopo terapie con cellule immunitarie effettrici, comprese CAR-T.
È distinta dalla più conosciuta cytokine release syndrome, anche se può emergere nel contesto di una precedente attivazione immunitaria. Può coinvolgere febbre, citopenie, alterazioni della coagulazione, disfunzione epatica e marcata iperferritinemia, fino a un quadro sistemico potenzialmente fatale.
Novartis sta riesaminando i dati per identificare i fattori che possono aver contribuito agli eventi e valutare eventuali misure aggiuntive di monitoraggio, identificazione precoce e gestione. Al momento non è possibile stabilire dalle informazioni pubbliche quale elemento abbia avuto un ruolo determinante.
È importante soprattutto perché rap-cel e zola-cel condividono una caratteristica industriale interessante: entrambe sono state sviluppate utilizzando processi che puntano ad abbreviare significativamente i tempi di manufacturing rispetto alle CAR-T autologhe convenzionali. Alcuni analisti hanno ipotizzato che le caratteristiche delle cellule ottenute con processi rapidi possano contribuire a una maggiore espansione cellulare e quindi al rischio infiammatorio. Ma si tratta, allo stato attuale, di un’ipotesi, non di una relazione causale dimostrata.
Altri fattori possono riguardare il prodotto, il paziente, la patologia o l’interazione tra questi elementi.
Manufacturing e clinica tornano a incontrarsi
La questione è particolarmente interessante dal punto di vista dello sviluppo delle ATMP perché mostra ancora una volta quanto sia difficile separare il prodotto dal processo.
Accorciare il manufacturing delle CAR-T autologhe ha un valore evidente. Riduce il tempo che separa la raccolta delle cellule dalla reinfusione, semplifica la logistica e potrebbe contribuire, in prospettiva, a rendere queste terapie più accessibili e scalabili.
Ma il processo produttivo contribuisce anche a determinare le caratteristiche del prodotto cellulare finale.
Durata della coltura, stato di differenziazione delle cellule T, capacità proliferativa, composizione delle popolazioni cellulari e fitness del prodotto possono essere influenzati dal manufacturing. Se una CAR-T prodotta più rapidamente presenta caratteristiche biologiche differenti, queste devono essere comprese anche in relazione al comportamento clinico.
Questo non significa attribuire gli eventi recenti ai processi rapidi. Significa riconoscere che process development e clinical development, nelle terapie cellulari, non possono procedere come compartimenti indipendenti.
La selezione del paziente diventa ancora più importante
L’espansione delle CAR-T nell’autoimmunità apre poi un problema di popolazione.
Le prime esperienze hanno riguardato soprattutto pazienti con malattie severe e refrattarie, nei quali il rapporto beneficio-rischio può essere molto favorevole anche per un trattamento complesso. Se l’efficacia verrà confermata e queste terapie avanzeranno nello sviluppo, inevitabilmente si porrà la domanda su quanto anticiparne l’impiego.
Ed è qui che la valutazione diventa più delicata.
Una terapia accettabile come ultima opzione non è automaticamente accettabile in una fase precedente della malattia. La possibilità di una remissione senza trattamento cronico deve essere confrontata con tossicità acute, lymphodepletion, rischio infettivo, ospedalizzazione, follow-up prolungato e incertezze ancora presenti sulla sicurezza a lungo termine.
L’evoluzione delle CAR-T nell’autoimmunità dipenderà quindi non soltanto dalla capacità di dimostrare efficacia, ma dalla possibilità di identificare quali pazienti abbiano abbastanza da guadagnare da giustificare il rischio.
Uno stop non è una sentenza sulla piattaforma
Gli eventi di Novartis e BMS arrivano in una fase in cui il settore delle terapie cellulari per le malattie autoimmuni si sta rapidamente ampliando. Numerose aziende stanno sviluppando CAR-T autologhe, allogeniche e altre strategie cellulari dirette contro CD19, BCMA o differenti componenti della risposta immune.
Non esistono elementi per trasferire automaticamente quanto osservato con un prodotto all’intera classe.
Costrutti differenti, processi produttivi differenti, regimi di lymphodepletion differenti e popolazioni di pazienti differenti possono produrre profili clinici diversi.
Gli stop recenti rappresentano piuttosto ciò che lo sviluppo clinico deve fare quando emerge un segnale grave: fermarsi, capire e decidere se e come procedere.
Se le CAR-T riusciranno a trovare un posto stabile nella terapia delle malattie autoimmuni, probabilmente non sarà perché il modello oncologico sarà stato semplicemente trasferito in immunologia. Sarà perché quel modello sarà stato adattato.
L’obiettivo resta ambizioso: ottenere un reset profondo della risposta autoimmune e, possibilmente, liberare alcuni pazienti da anni di terapia cronica.
Ma uscendo dall’oncologia cambia il termine di confronto. E insieme al beneficio dovrà essere ripensata anche la quantità di rischio che siamo disposti ad accettare.
