Un biomarcatore non è una malattia

Ridurre un parametro biologico associato a una malattia e ridurre il rischio che quella malattia produca un evento clinico non sono necessariamente la stessa cosa.

È una distinzione apparentemente elementare, ma attraversa buona parte dello sviluppo farmaceutico. Un biomarcatore può identificare una popolazione a maggiore rischio, contribuire alla comprensione di un meccanismo patologico e diventare un target farmacologico. La possibilità di modificarlo attraverso un medicinale, però, non garantisce che il beneficio atteso arrivi fino al paziente.

Il risultato dello studio Lp(a)HORIZON con pelacarsen lo ricorda in modo particolarmente netto. Il candidato sviluppato da Novartis ha ridotto i livelli di lipoproteina(a), o Lp(a), ma lo studio di fase III non ha raggiunto l’endpoint primario: la riduzione degli eventi cardiovascolari rispetto al placebo.

Non significa che la Lp(a) abbia improvvisamente smesso di essere un fattore di rischio cardiovascolare. Significa che una domanda rimasta aperta per anni ha ricevuto una prima risposta clinica molto più complessa del previsto: abbassare la Lp(a) con questa strategia, in questa popolazione e nelle condizioni studiate, non ha prodotto il beneficio cardiovascolare atteso.

Un target costruito su evidenze molto solide

La lipoproteina(a) è una particella lipoproteica la cui concentrazione è in larga parte geneticamente determinata. Livelli elevati sono associati a un aumento del rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica e rappresentano una componente del rischio residuo anche quando altri fattori sono adeguatamente controllati.

L’interesse scientifico per la Lp(a) non nasce quindi da una semplice correlazione osservazionale. Studi epidemiologici, genetici e di randomizzazione mendeliana hanno contribuito nel tempo a rafforzare l’ipotesi di un ruolo causale. Proprio questa convergenza di evidenze ha reso la Lp(a) uno dei target più interessanti della ricerca cardiovascolare degli ultimi anni. Il problema era terapeutico.

La concentrazione di Lp(a) è scarsamente influenzata dagli interventi sullo stile di vita e non esiste attualmente un trattamento specificamente approvato con l’obiettivo di ridurla e, attraverso questa riduzione, diminuire gli eventi cardiovascolari. Da qui lo sviluppo di nuove strategie molecolari capaci di intervenire direttamente sulla sua produzione.

Pelacarsen ha fatto quello per cui era stato progettato

Pelacarsen è un oligonucleotide antisenso progettato per ridurre la produzione di apolipoproteina(a), componente caratteristica della Lp(a).

Da un punto di vista farmacologico, il meccanismo ha funzionato: nello studio Lp(a)HORIZON sono stati ottenuti livelli inferiori di Lp(a), coerentemente con quanto osservato negli studi precedenti. Il trial doveva però rispondere a una domanda diversa: se la modifica al biomarcatore fosse in grado di ridurre gli eventi cardiovascolari.

Lp(a)HORIZON ha coinvolto oltre 8.000 pazienti con Lp(a) elevata e malattia cardiovascolare già stabilita, trattati secondo le raccomandazioni disponibili anche per gli altri fattori di rischio. L’endpoint primario comprendeva morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e rivascolarizzazione coronarica urgente con ospedalizzazione.
Pelacarsen non ha mostrato una riduzione statisticamente significativa di questo endpoint rispetto al placebo.

È la distanza tra questi due risultati – biomarker lowering positivo e clinical outcome negativo – a rendere lo studio scientificamente interessante.

La catena causale deve arrivare fino al paziente

Nello sviluppo di un medicinale si costruisce spesso una sequenza logica. Una determinata caratteristica biologica è associata alla malattia. Le evidenze suggeriscono che contribuisca causalmente alla sua evoluzione. Si identifica un meccanismo attraverso il quale modificarla. Una molecola dimostra di raggiungere il target e di produrre l’effetto biologico previsto. Ogni passaggio rafforza l’ipotesi, ma l’ultimo passaggio rimane quello decisivo: dimostrare che modificare quel meccanismo produce un beneficio clinicamente significativo.

La storia della medicina contiene numerosi esempi nei quali biomarcatori plausibili e farmacologicamente modificabili non si sono trasformati automaticamente in outcome migliori. È una delle ragioni per cui gli endpoint surrogati richiedono una validazione particolarmente rigorosa.

Un biomarcatore può essere causalmente coinvolto nella malattia senza che qualsiasi sua modificazione farmacologica produca necessariamente lo stesso effetto previsto dalle osservazioni epidemiologiche o genetiche.
Contano il meccanismo utilizzato, l’entità della modifica, la durata dell’intervento, il momento della storia naturale della malattia e le caratteristiche della popolazione trattata.

Un risultato negativo non chiude necessariamente il target

Sarebbe quindi prematuro concludere dal fallimento di Lp(a)HORIZON che ridurre la Lp(a) sia terapeuticamente inutile.

Altri programmi sono in sviluppo e utilizzano strategie differenti. Amgen sta studiando olpasiran, mentre Eli Lilly sta sviluppando lepodisiran; entrambi mirano a ridurre la produzione di Lp(a) attraverso approcci basati sull’RNA interference. Altri candidati stanno esplorando modalità differenti di intervento.
Alcune di queste strategie hanno prodotto negli studi precedenti riduzioni molto profonde e prolungate della Lp(a).

Ma anche in questo caso il dato biologico non può anticipare la risposta clinica.
I rispettivi cardiovascular outcome trials saranno essenziali proprio perché permetteranno di capire se il risultato di pelacarsen riguardi principalmente la specifica strategia terapeutica oppure segnali un problema più generale nella traduzione della riduzione di Lp(a) in beneficio cardiovascolare.
Per ora entrambe le possibilità devono restare aperte.

Quanto bisogna modificare un fattore di rischio?

Una delle domande che inevitabilmente emergeranno riguarda la dimensione dell’effetto biologico.

Per alcuni fattori di rischio, il rapporto tra variazione del biomarcatore e beneficio clinico è relativamente ben caratterizzato. Per la Lp(a), invece, rimane ancora da stabilire sperimentalmente quale riduzione sia necessaria, per quanto tempo e in quali pazienti per ottenere una diminuzione misurabile degli eventi.

È possibile che esista una soglia.
È possibile che conti l’esposizione cumulativa nel corso della vita e che intervenire quando la malattia cardiovascolare è già stabilita non equivalga a ridurre geneticamente l’esposizione per decenni.
È possibile che profondità e durata della riduzione abbiano un ruolo.

Sono ipotesi, non spiegazioni del risultato di Lp(a)HORIZON. Finché non saranno disponibili i dati completi dello studio, attribuire il fallimento a uno di questi elementi sarebbe prematuro. Ed è proprio questa cautela a rendere il risultato utile per la ricerca.

La genetica non è una sperimentazione farmacologica

Gli studi genetici sono uno strumento potentissimo per identificare possibili relazioni causali. Ma una variante genetica che determina livelli inferiori di un fattore biologico può esercitare il proprio effetto dalla nascita e per tutta la vita.

Un medicinale interviene in condizioni completamente differenti. Viene somministrato a una certa età, per un periodo definito, a persone che possono avere già accumulato decenni di esposizione e che spesso presentano una malattia clinicamente manifesta.

La differenza non invalida l’evidenza genetica. Ricorda però che causalità biologica e modificabilità terapeutica non sono sinonimi.

Un fattore può contribuire causalmente alla malattia e, nello stesso tempo, richiedere modalità, intensità o tempistiche di intervento molto specifiche perché la sua modificazione produca un beneficio osservabile.

Il valore scientifico di un trial negativo

I risultati negativi vengono spesso raccontati attraverso il linguaggio della pipeline: setback, fallimento, perdita di valore, programma da rivalutare.
È comprensibile dal punto di vista industriale. Ma uno studio di outcome condotto su oltre 8.000 pazienti produce anche conoscenza.

Lp(a)HORIZON ha sottoposto a verifica clinica una delle ipotesi cardiovascolari più interessanti degli ultimi anni. Il fatto che il risultato non sia quello atteso non rende meno importante la domanda; rende più necessario comprenderne la risposta.

Quando saranno presentati i dati completi sarà importante analizzare sottogruppi, livelli basali di Lp(a), entità della riduzione ottenuta, durata dell’esposizione, andamento temporale degli eventi e possibili differenze tra popolazioni. Solo allora sarà possibile capire meglio che cosa lo studio abbia realmente insegnato sul target.

Il biomarcatore è l’inizio della dimostrazione

Negli ultimi anni la capacità di misurare la biologia è cresciuta enormemente. Genomica, proteomica, imaging, biopsia liquida e biomarcatori digitali permettono di identificare segnali sempre più precoci e specifici.

Parallelamente, nuove piattaforme terapeutiche consentono di intervenire su target che fino a pochi anni fa sembravano difficilmente modulabili.
Questo rende il biomarcatore sempre più importante nello sviluppo del medicinale. Ma proprio perché possiamo misurarlo e modificarlo meglio, diventa ancora più importante non confonderlo con ciò che vogliamo ottenere.

Un valore di laboratorio può indicare rischio. Può mostrare che un medicinale raggiunge il proprio target. Può aiutare a selezionare una popolazione o a prevedere una risposta.

L’outcome clinico risponde però alla domanda finale: il paziente sta meglio, vive più a lungo o evita l’evento che volevamo prevenire?
Pelacarsen ha ridotto la Lp(a). Lp(a)HORIZON, nella popolazione complessiva studiata, non ha dimostrato la riduzione attesa degli eventi cardiovascolari.

Tra queste due frasi c’è buona parte della complessità dello sviluppo farmaceutico: ed è precisamente per attraversare quella distanza che servono i trial clinici.