Il punto cieco della tossicologia preclinica

Un medicinale sperimentale è già arrivato nei pazienti. Gli studi clinici sono in fase avanzata, i partecipanti già arruolati possono continuare il trattamento e non è stato comunicato un corrispondente segnale di tossicità nell’uomo. Eppure un dato emerso nel ratto è sufficiente per impedire, almeno temporaneamente, che altri pazienti entrino nello studio.

È quello che sta accadendo a opakalim, candidato sviluppato da Biohaven per l’epilessia focale. FDA ha disposto un partial clinical hold sui trial in corso dopo che studi non clinici su uno specifico metabolita hanno evidenziato una tossicità nei roditori. L’Agenzia ha chiesto ulteriori dati per stabilire se il fenomeno sia effettivamente specie-specifico e quindi quale rilevanza possa avere per l’uomo.

Il provvedimento non interrompe la somministrazione nei pazienti già arruolati, ma sospende nuovi ingressi negli studi interessati fino a quando la questione non sarà chiarita.
È un caso particolare, naturalmente. Ma arriva in un momento nel quale la sperimentazione animale sta attraversando una trasformazione molto più generale.

FDA ha dichiarato apertamente di voler ridurre la dipendenza dagli studi animali e nel marzo 2026 ha pubblicato una draft guidance dedicata all’utilizzo delle New Approach Methodologies, le NAMs, nello sviluppo dei medicinali.

La domanda, quindi, diventa interessante: se vogliamo superare progressivamente il modello animale, che cosa facciamo quando proprio quel modello produce un segnale di rischio che non sappiamo ancora interpretare nell’uomo?

Il problema non è vedere la tossicità

La tossicologia non clinica ha una funzione apparentemente semplice: individuare i possibili rischi prima che un medicinale venga somministrato all’uomo e accompagnarne lo sviluppo mentre aumenta l’esposizione clinica.
Nella pratica, però, il problema non consiste soltanto nell’osservare un effetto avverso. Bisogna capire che cosa significhi.

Una sostanza può produrre un determinato effetto in una specie animale perché quella specie la assorbe, la distribuisce o la metabolizza in modo diverso dall’uomo. Può generare metaboliti differenti oppure produrli in concentrazioni che nell’uomo non vengono raggiunte. Un determinato tessuto può essere più sensibile in una specie rispetto a un’altra.

La presenza di una tossicità nell’animale, quindi, non dimostra automaticamente che la stessa tossicità comparirà nell’uomo. Ma non dimostra nemmeno il contrario. Ed è precisamente in questo spazio di incertezza che deve intervenire la valutazione regolatoria.

Il punto non è decidere se il dato animale sia “vero” o “falso”. È stabilire se il meccanismo che lo produce sia biologicamente plausibile nell’uomo e se l’esposizione clinica possa raggiungere condizioni nelle quali quel rischio diventa rilevante.

Il caso opakalim

Opakalim, conosciuto anche come BHV-7000, è un attivatore selettivo dei canali del potassio Kv7.2/7.3 sviluppato per il trattamento dell’epilessia.

Il programma aveva già superato le prime fasi cliniche e Biohaven aveva riportato negli studi di fase I un profilo di tollerabilità favorevole. Gli studi successivi sono stati progettati per valutarne efficacia e sicurezza nei pazienti con crisi focali. Il problema emerso ora riguarda invece uno specifico metabolita.

Negli studi non clinici condotti nel ratto è stata osservata una tossicità che ha portato FDA a chiedere ulteriori informazioni per determinare se l’effetto sia limitato ai roditori. La distinzione è importante.

Non siamo di fronte, almeno sulla base delle informazioni pubblicamente disponibili, alla dimostrazione che opakalim provochi nell’uomo la stessa tossicità osservata nell’animale. Siamo di fronte all’impossibilità, per ora, di escludere con sufficiente sicurezza che quel segnale abbia rilevanza clinica.

Per questo il partial clinical hold consente di continuare il trattamento dei pazienti già inseriti negli studi, ma impedisce nuovi arruolamenti. La decisione regolatoria diventa così una gestione dell’incertezza.

Il metabolita complica la traduzione

Il caso è particolarmente interessante perché riguarda un metabolita e non semplicemente la molecola originaria.
Quando un medicinale entra nell’organismo viene trasformato attraverso diversi processi metabolici. I prodotti che ne derivano possono avere caratteristiche farmacologiche e tossicologiche proprie e la loro presenza può variare significativamente tra specie.

FDA dedica da tempo indicazioni specifiche alla valutazione della sicurezza dei metaboliti. Una particolare attenzione è richiesta, per esempio, quando nell’uomo compare un metabolita assente nelle specie utilizzate negli studi tossicologici oppure quando l’esposizione umana risulta significativamente superiore.

Il problema può presentarsi anche nella direzione opposta: un metabolita genera un segnale tossicologico nell’animale e occorre stabilire se l’uomo sia esposto nello stesso modo e se il meccanismo osservato sia trasferibile. È qui che la traduzione interspecie diventa decisiva.
Confrontare concentrazioni plasmatiche, vie metaboliche, esposizioni sistemiche, organi bersaglio e meccanismi di tossicità permette di costruire quella che, più che una semplice estrapolazione, è una valutazione di rilevanza biologica.

Un animale non è un piccolo essere umano

Il limite è noto da molto tempo: i modelli animali hanno consentito di identificare rischi che sarebbe stato inaccettabile scoprire direttamente nei pazienti. Ma la loro capacità predittiva non è uniforme.

Alcuni meccanismi biologici sono fortemente conservati tra specie. Altri lo sono molto meno. Metabolismo, risposta immunitaria, espressione recettoriale e sensibilità d’organo possono produrre differenze importanti.
Per questo la tossicologia regolatoria non si basa semplicemente sulla presenza o sull’assenza di un effetto.

Conta la dose alla quale compare. Conta l’esposizione sistemica associata. Conta il rapporto con l’esposizione prevista nell’uomo. Conta la reversibilità. Conta il meccanismo. Conta la possibilità di monitorare clinicamente il rischio.

In altre parole, un segnale animale acquista significato solo quando viene inserito in una relazione quantitativa e biologica con l’uomo.
Ed è proprio questa relazione che, in alcuni casi, rimane difficile da stabilire.

Il paradosso delle NAMs

Qui il caso opakalim incontra il cambiamento più ampio che sta attraversando lo sviluppo farmaceutico.

Nel marzo 2026 FDA ha pubblicato una draft guidance sulle New Approach Methodologies con l’obiettivo dichiarato di favorire metodi capaci di aumentare la rilevanza per l’uomo e ridurre progressivamente la dipendenza dagli studi animali.

Organoidi, organ-on-chip, modelli cellulari complessi, sistemi in silico e altre metodologie possono fornire informazioni sempre più sofisticate sulla risposta umana. L’obiettivo non è soltanto etico, ma anche scientifico.

Se il problema dei modelli animali è la difficoltà di trasferire alcune osservazioni da una specie all’altra, utilizzare sistemi costruiti direttamente sulla biologia umana potrebbe migliorare la capacità di prevedere ciò che accadrà nei pazienti.

Ma proprio il caso opakalim mostra perché la transizione non può essere ridotta alla formula “animale contro alternativa”. Se uno studio animale identifica un potenziale rischio, ignorarlo perché il modello non è perfettamente predittivo sarebbe difficile da giustificare. Occorre invece produrre evidenze migliori per interpretarlo.

Per usare meno animali bisogna capire meglio l’uomo

È lo stesso punto che emerge dall’attuale evoluzione regolatoria delle NAMs.

Un nuovo metodo non diventa utile perché evita l’animale. Diventa utile se è sufficientemente affidabile per rispondere alla specifica domanda regolatoria per la quale viene utilizzato. FDA insiste infatti sul concetto di context of use: una metodologia deve essere valutata rispetto alla decisione che dovrà supportare.

Un modello epatico può essere eccellente per studiare una determinata forma di epatotossicità e poco informativo per un altro endpoint. Un organ-on-chip può riprodurre alcune interazioni fisiologiche senza rappresentare l’intero organismo. Un modello computazionale dipende dalla qualità dei dati e dalle ipotesi sulle quali è costruito.
Non esiste quindi un sostituto universale dell’animale. Esiste piuttosto una combinazione crescente di strumenti che possono fornire evidenze complementari.

Ed è probabilmente questa la direzione nella quale si muoverà la tossicologia regolatoria: meno dipendenza automatica da una singola specie e maggiore integrazione di dati provenienti da sistemi differenti.

Dal modello animale al peso dell’evidenza

Questo cambiamento modifica anche il significato stesso della valutazione non clinica.
Per decenni la domanda dominante è stata se un determinato effetto comparisse o meno nelle specie utilizzate negli studi. La domanda che sta emergendo è più complessa: quanto è credibile che quell’effetto possa verificarsi nell’uomo?

Per rispondere possono servire dati animali, ma anche farmacocinetica, caratterizzazione dei metaboliti, sistemi cellulari umani, modellistica, informazioni meccanicistiche e dati clinici già disponibili. Il risultato è un approccio sempre più vicino al weight of evidence.
Nessun singolo modello deve necessariamente fornire l’intera risposta. È la convergenza delle evidenze a costruire il livello di confidenza necessario per una decisione.

Nel caso di opakalim, Biohaven dovrà ora produrre ulteriori dati per dimostrare che la tossicità osservata nel ratto non sia rilevante per l’uomo, oppure caratterizzare meglio il rischio se quella distinzione non potrà essere sostenuta.
L’esito riguarda uno specifico programma clinico. La domanda che solleva, invece, riguarda l’intero sviluppo farmaceutico.

Non si tratta di abolire il topo

Il dibattito sulla sperimentazione animale viene spesso rappresentato come una sostituzione: togliere progressivamente un modello e inserirne un altro.
La realtà scientifica è meno lineare.

Per alcune domande esistono già alternative capaci di fornire informazioni più direttamente rilevanti per l’uomo. Per altre, i metodi disponibili non hanno ancora raggiunto un livello di validazione sufficiente. FDA stessa riconosce che alternative scientificamente valide non sono ancora disponibili per molti prodotti e molti endpoint. La transizione sarà quindi inevitabilmente selettiva.

Gli studi animali potranno diminuire dove altre metodologie producono evidenze equivalenti o migliori. Potranno essere ridisegnati quando una parte delle informazioni è ottenibile diversamente. E potranno continuare a essere necessari quando nessun altro sistema consente ancora di valutare adeguatamente un rischio complesso a livello dell’intero organismo.

La vera trasformazione non sarà probabilmente il momento in cui smetteremo di utilizzare animali. Sarà quello in cui smetteremo di considerarli automaticamente il modello di riferimento. Il caso opakalim mostra quanto siamo ancora nel mezzo di questo passaggio.

Un ratto ha prodotto un segnale. Non sappiamo ancora se quel segnale riguardi l’uomo. Per scoprirlo serviranno altri dati, altri modelli e una migliore comprensione del meccanismo. È esattamente questo il problema che le nuove metodologie dovranno imparare a risolvere.