Il rilascio dei lotti cambia strumenti

Quando si parla di riduzione della sperimentazione animale nello sviluppo dei medicinali, il pensiero corre quasi automaticamente alla fase preclinica. È lì che negli ultimi anni si sono concentrate gran parte dell’attenzione scientifica, delle nuove tecnologie e del dibattito regolatorio intorno ai New Approach Methodologies (NAMs): modelli cellulari avanzati, organoidi, organ-on-chip, metodi in silico e sistemi capaci di produrre informazioni sulla sicurezza senza ricorrere necessariamente a modelli animali.

Il confine, però, si sta spostando: il 1° ottobre 2026 l’International Coalition of Medicines Regulatory Authorities (ICMRA) ha pubblicato una dichiarazione, sostenuta dall’European Medicines Agency, che invita sviluppatori, produttori, autorità regolatorie e laboratori ufficiali di controllo a favorire l’impiego di metodi alternativi alla sperimentazione animale lungo l’intero ciclo di vita del medicinale. Dallo screening iniziale e dallo sviluppo non clinico fino all’autorizzazione e alle attività successive all’immissione in commercio.

Ed è proprio in questa parte apparentemente meno visibile del lifecycle che compare uno dei passaggi industrialmente più interessanti del documento: il rilascio dei lotti.

Il batch release entra nell’agenda delle 3R

La posizione ICMRA parte dai principi ormai consolidati delle 3R – replacement, reduction, refinement – ma li porta esplicitamente dentro un territorio che riguarda la produzione e il controllo qualità.

Secondo i regolatori, infatti, uno degli ambiti nei quali la sostituzione dei test animali potrebbe produrre il maggiore impatto è proprio il batch release testing. Per questo la dichiarazione invita le autorità a incoraggiare lo sviluppo e l’adozione di metodiche non animali per il rilascio dei lotti e, soprattutto, a mettere in discussione l’impiego di test in vivo quando viene proposto in presenza di possibili alternative.

Il principio indicato è piuttosto netto: un test in vivo per il batch release dovrebbe essere accettato soltanto quando sia scientificamente giustificato che non esista un metodo non animale equivalente o superiore. Parallelamente, ICMRA invita a riesaminare e, quando opportuno, modificare i requisiti esistenti che continuano a prevedere test in vivo.

Non significa che da domani i test sugli animali scompariranno dalle specifiche di rilascio. La stessa ICMRA parla di una transizione cauta, progressiva e basata sull’evidenza scientifica, riconoscendo inoltre che Paesi e regioni procederanno a velocità differenti.

Ma cambia la domanda regolatoria: non è più sufficiente chiedersi se un determinato test animale sia previsto dal sistema esistente. Diventa progressivamente necessario chiedersi se continui a essere scientificamente necessario.

Un percorso che in Europa è già cominciato

La dichiarazione non arriva in un terreno inesplorato: EMA lavora da anni sull’applicazione delle 3R alla regolazione dei medicinali, anche attraverso la revisione dei test per il batch release di vaccini e prodotti biologici, il confronto con EDQM e Farmacopea europea e lo sviluppo di criteri per l’accettazione regolatoria dei nuovi approcci metodologici.

I numeri mostrano che qualcosa è già cambiato. Nel biennial report 2023-2024 del 3Rs Working Party, EMA ha analizzato i dati europei disponibili sull’impiego di animali per finalità regolatorie legate ai medicinali. Tra il 2015 e il 2022 il numero complessivo di utilizzi è sceso da circa 1,89 milioni a poco più di 820 mila, con una riduzione superiore a un milione.

Nello stesso periodo l’uso di animali per i test di batch potency è diminuito del 57%, quello per i test di pirogenicità del 53% e quello relativo alla sensibilizzazione cutanea del 76%.

EMA, nella comunicazione del 1° ottobre, indica inoltre che considerando i dati fino al 2023 il numero annuale complessivo di utilizzi di animali per finalità regolatorie farmaceutiche si è approssimativamente dimezzato rispetto al 2015.

Non siamo quindi davanti a una dichiarazione isolata. L’orientamento internazionale consolida un processo già visibile nelle attività europee e prova soprattutto a risolvere uno dei problemi più delicati: l’accettazione dei nuovi metodi tra giurisdizioni diverse.

Il vero nodo è l’accettazione regolatoria

Sviluppare un metodo alternativo non significa automaticamente poterlo utilizzare.

Per un’azienda farmaceutica, soprattutto quando il metodo entra nel controllo di qualità o nelle specifiche di rilascio di un prodotto autorizzato in più mercati, la questione centrale diventa dimostrare che il nuovo approccio garantisca un livello adeguato di affidabilità, sensibilità, specificità e capacità di controllo del prodotto.

A questo si aggiunge un secondo problema: ciò che viene accettato da un’autorità deve poter essere riconosciuto anche dalle altre.

Il tema era già emerso chiaramente nei lavori del 3Rs Working Party di EMA. Nel confronto con gli stakeholder, l’armonizzazione internazionale dei criteri di accettazione delle NAMs era stata indicata come una delle priorità principali, proprio perché requisiti differenti tra regioni possono costringere le aziende a mantenere test duplicati anche quando esistono alternative scientificamente valide.

È qui che il ruolo di ICMRA diventa significativo. La coalizione riunisce autorità regolatorie di numerose giurisdizioni e la dichiarazione prova a costruire una direzione condivisa: ridurre progressivamente la dipendenza dai test animali senza creare nuovi disallineamenti regolatori.

Per il settore industriale, questa armonizzazione può essere persino più importante della disponibilità tecnologica del singolo metodo.

Dal metodo analitico al dossier

Che cosa significa tutto questo per chi produce medicinali?

Innanzitutto che la transizione non riguarda soltanto ricerca e tossicologia. Può coinvolgere direttamente Quality Control, Quality Assurance, analytical development, Regulatory Affairs e manufacturing, soprattutto per quei prodotti nei quali test biologici o in vivo fanno ancora parte della strategia di controllo.

La sostituzione di un test consolidato richiede la disponibilità di un’alternativa scientificamente adeguata, ma anche una strategia di validazione capace di dimostrarne le prestazioni nel contesto d’uso specifico.

Occorre quindi comprendere la relazione tra il nuovo metodo e l’attributo del prodotto che si intende controllare, costruire evidenze di comparabilità, definire criteri di accettazione e valutare l’impatto sulla strategia complessiva di controllo.

Quando si interviene su un prodotto già autorizzato, alla dimensione analitica si aggiunge quella regolatoria. Una modifica del test utilizzato per il rilascio può richiedere l’aggiornamento della documentazione registrativa e la gestione delle procedure previste nei diversi mercati.

Ed è precisamente questa intersezione tra scienza, qualità e regolatorio a rendere il tema industrialmente rilevante.

Il metodo alternativo non è una scorciatoia

C’è poi un equivoco da evitare.

Ridurre il ricorso agli animali non significa abbassare il livello di controllo né sostituire un metodo robusto con uno più semplice. ICMRA lega esplicitamente la transizione al mantenimento degli standard di qualità, sicurezza ed efficacia e chiede che le alternative siano scientificamente valide e accettabili dal punto di vista regolatorio.
In alcuni casi, anzi, il passaggio può consentire di costruire strumenti analitici più direttamente collegati alle caratteristiche del prodotto.

È un’impostazione coerente con l’evoluzione più ampia del controllo farmaceutico: capire sempre meglio che cosa misura un test, quale informazione produce e quanto quella informazione sia significativa rispetto alla qualità e alla performance del medicinale.

La domanda non diventa quindi semplicemente «possiamo eliminare il test animale?». Diventa: qual è il metodo più appropriato per controllare questo attributo e quali evidenze servono per dimostrarlo?

Una pressione che arriva da più direzioni

Il segnale ICMRA si inserisce inoltre in un movimento regolatorio europeo più ampio.

Il 1° giugno 2026 la Commissione europea ha adottato una roadmap per il progressivo superamento della sperimentazione animale nelle valutazioni di sicurezza chimica. Il programma comprende più di trenta raccomandazioni e interessa quindici diversi ambiti legislativi, tra cui anche i medicinali per uso umano e veterinario.

I due percorsi non coincidono: una roadmap sulla chemical safety non può essere automaticamente trasferita ai requisiti farmaceutici. Mostrano però la stessa direzione.

Metodi alternativi, validazione, standardizzazione e accettazione regolatoria stanno smettendo di essere un capitolo specialistico confinato alla ricerca per diventare una componente della regulatory science.
Ed è probabilmente questo il punto che interessa maggiormente l’industria.

Prepararsi prima che il requisito cambi

Per le aziende, attendere semplicemente la modifica formale di una linea guida o di una monografia potrebbe non essere la strategia migliore.

Se le autorità chiedono già oggi di mettere in discussione l’impiego di animali nel batch release quando sono disponibili metodiche equivalenti o superiori, diventa utile censire i test ancora presenti nelle strategie di controllo, capire dove esistano alternative mature e valutare quali dati sarebbero necessari per introdurle.

Per alcuni prodotti il cambiamento potrà essere relativamente lineare. Per altri richiederà sviluppo analitico, comparabilità, dialogo con le autorità e una pianificazione regolatoria internazionale.

Il passaggio indicato da ICMRA è quindi graduale, ma riguarda una parte molto concreta della vita industriale del medicinale.

Dopo aver modificato il modo in cui immaginiamo il preclinico, i nuovi approcci metodologici cominciano a raggiungere anche il cancello attraverso cui ogni lotto deve passare prima di arrivare sul mercato.

E quando cambia il modo in cui decidiamo se un lotto può essere rilasciato, la questione non riguarda più soltanto la sperimentazione animale. Riguarda il modo in cui costruiamo e dimostriamo la qualità.