Un primo ciclo produttivo completato presso un nuovo sito risponde a una domanda concreta: il team ricevente è riuscito a eseguire il processo? Da quel momento, lo sponsor può esaminare i materiali ottenuti, confrontare i dati con quelli storici e valutare le differenze introdotte dal trasferimento. È qui che diventa utile distinguere il successo dell’esecuzione dalle evidenze necessarie per chiudere il trasferimento.
Il 5 novembre 2026, la norvegese Zelluna ha comunicato di aver completato un primo ciclo produttivo presso un nuovo CDMO per la propria piattaforma di terapie cellulari TCR-NK. La caratterizzazione analitica e funzionale del prodotto ottenuto era ancora in corso. Il giorno precedente l’azienda aveva annunciato un finanziamento di 15,6 milioni di corone norvegesi dal Research Council of Norway per sviluppare ulteriormente la produzione [1, 2]. Il dato pubblico riguarda quindi il completamento del primo ciclo; l’aggiornamento aziendale non riporta un esito conclusivo della valutazione di comparabilità.
Il trasferimento comincia dalle differenze tra siti
Il sito ricevente deve poter ricostruire il processo a partire dai documenti, dai dati e dall’esperienza di chi lo ha sviluppato. Un’istruzione di produzione può indicare un tempo di attesa massimo o un criterio per procedere alla fase successiva. Per applicarla in un contesto diverso, però, serve sapere su quali dati si fonda e che cosa accade al prodotto se ci si avvicina al limite.
Una valutazione utile parte dalle differenze effettive: configurazione delle apparecchiature, modalità di preparazione dei materiali, tempi tra le operazioni, punti di campionamento e condizioni di conservazione. Anche se i due siti usano apparecchiature dello stesso modello, la sequenza operativa può cambiare. Una diversa collocazione delle attività può allungare l’intervallo tra due fasi o modificare il modo in cui il campione raggiunge il laboratorio.
Per ciascuna differenza, sponsor e CDMO dovrebbero stabilire quale attributo del prodotto potrebbe risentirne, quali evidenze sono già disponibili e quali dati raccogliere durante il trasferimento. Questo aiuta anche a decidere quali passaggi osservare direttamente in affiancamento. L’obiettivo è che il sito ricevente sappia riconoscere una condizione inattesa e documentare come l’ha gestita, anche senza la presenza del team che ha sviluppato il processo.
Il metodo analitico ha un trasferimento proprio
Se cambia anche il laboratorio, un risultato diverso può riflettere una variazione del prodotto, del sistema di misura o di entrambi. Prima di attribuire la differenza al nuovo processo, occorre capire quanto siano confrontabili i risultati prodotti dai due laboratori. Contano la preparazione del campione, i reagenti e i materiali di riferimento, i criteri di idoneità della prova e le modalità di elaborazione dei dati.
Si immagini, per esempio, che il laboratorio ricevente misuri un’attività funzionale sistematicamente più bassa. Un confronto su campioni comuni, se tecnicamente fattibile, può aiutare a stabilire se lo scostamento compare già a parità di materiale. Se emerge una differenza tra laboratori, la sua origine va chiarita prima di usare quei risultati per giudicare l’effetto del cambio di sito. Se invece i risultati sui campioni comuni sono coerenti, l’indagine può concentrarsi con maggiore precisione sul processo e sul trattamento del campione.
Questo è il punto di contatto con la strategia di potenza: il metodo deve essere idoneo alla decisione che sostiene. Nel trasferimento, oltre a misurare un’attività rilevante, deve produrre dati abbastanza informativi da distinguere la variabilità analitica da un possibile cambiamento del prodotto. L’ICH Q2(R2) offre il riferimento generale per la validazione dei metodi analitici [3]. La valutazione di comparabilità richiede poi un disegno specifico per il prodotto e per la modifica [4].
Comparabilità e specifiche rispondono a domande diverse
Il fatto che un lotto prodotto nel nuovo sito rientri nelle specifiche è un dato importante. Per valutare l’effetto del trasferimento occorre anche confrontare il profilo del prodotto prima e dopo il cambiamento. Un attributo può spostarsi rispetto all’esperienza storica pur restando entro i limiti di rilascio; quel segnale va interpretato rispetto alla variabilità del metodo, dei materiali di partenza e del processo.
Per gli ATMP, il reflection paper EMA sulla comparabilità affronta il tema delle modifiche produttive e dell’introduzione di nuovi siti [4]. Nella pratica, il piano deve rendere espliciti i lotti o i materiali scelti per il confronto, gli attributi da esaminare e il motivo per cui i metodi sono in grado di rilevare differenze rilevanti. A seconda del prodotto e del rischio, il confronto può considerare identità, composizione cellulare, vitalità, purezza e attività funzionale. La scelta va motivata: una batteria più ampia di prove è utile solo se aggiunge informazioni sulle differenze che il trasferimento potrebbe introdurre.
Anche la base di confronto va esaminata. Se i lotti storici provengono da materiali di partenza diversi o sono stati caratterizzati in momenti differenti del ciclo di sviluppo, il protocollo deve spiegare come terrà conto di tali fattori. Definire in anticipo come interpretare uno scostamento aiuta a evitare che il criterio venga scelto dopo aver visto il risultato.
Le decisioni da assegnare prima del primo ciclo
L’accordo tra sponsor e CDMO deve rendere praticabile il piano. Chi decide se una modifica introdotta dal sito ricevente può essere accettata? Chi conduce un’indagine se lo scostamento riguarda sia il processo sia il laboratorio? Quali dati devono essere accessibili allo sponsor perché possa ricostruire la decisione e sostenerla nel dossier? Sono domande da risolvere prima che si presenti la prima anomalia.
Il protocollo di trasferimento e l’accordo qualità possono tradurle in responsabilità verificabili: quali documenti e dati condividere, entro quali tempi segnalare le deviazioni, chi approva le modifiche e come si stabilisce che una fase del trasferimento è conclusa. Le GMP europee specifiche per gli ATMP offrono il quadro di riferimento per le attività esternalizzate [5].
Dopo il primo ciclo conviene quindi formulare tre giudizi separati: quali operazioni il nuovo sito ha dimostrato di saper eseguire; quali risultati analitici sono già interpretabili; quali evidenze mancano per valutare la comparabilità. Le risposte possono arrivare in momenti diversi. Tenerle distinte permette di riconoscere il progresso produttivo e di spiegare, con la stessa precisione, che cosa resta da dimostrare.
Fonti e riferimenti
- Zelluna. Third Quarter 2026 results, 5 novembre 2026. Fonte aziendale sul primo ciclo produttivo e sulla caratterizzazione ancora in corso.
- Zelluna. Zelluna ASA awarded NOK 15.6 million Research Council of Norway grant to further advance TCR-NK manufacturing, 4 novembre 2026. Fonte aziendale sul finanziamento.
- ICH. Q2(R2) – Validation of Analytical Procedures, versione finale, 2023.
- EMA. Comparability considerations for advanced therapy medicinal products (ATMPs), reflection paper.
- Commissione europea. EudraLex Volume 4 – Good Manufacturing Practice guidelines, Parte IV, GMP specifiche per i medicinali per terapie avanzate.
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