Il 1° luglio 2025 è entrata in vigore la linea guida dell’EMA “Guideline on quality, non-clinical and clinical requirements for investigational advanced therapy medicinal products in clinical trials” (EMA/CAT/22473/2025) che fornisce indicazioni dettagliate sui requisiti di qualità, non clinici e clinici necessari per la presentazione di domande di sperimentazione clinica (CTA) relative a prodotti di terapia avanzata (ATMP) in fase di sviluppo.
Definizioni
La linea guida si rivolge agli sviluppatori di Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs) in fase sperimentale, come definiti dall’articolo 2(1)(a-d) del Regolamento (CE) n. 1394/2007 e suddivisi in quattro categorie: i medicinali di terapia genica, sviluppati per trasferire materiale genetico all’interno delle cellule dei pazienti con l’obiettivo di correggere difetti genetici o indurre specifici effetti terapeutici; i medicinali di terapia cellulare somatica, che utilizzano cellule sostanzialmente manipolate per ripristinare o modificare funzioni biologiche alterate; i medicinali di ingegneria tissutale, progettati per rigenerare, riparare o sostituire tessuti danneggiati, sfruttando biomateriali e cellule combinate in strutture tridimensionali complesse; e le combinazioni di Atmp con dispositivi medici integrati, ovvero quei prodotti in cui il componente biologico e il dispositivo tecnologico operano in sinergia per ottenere l’effetto terapeutico desiderato.
La linea guida fornisce un framework strutturato per la preparazione dei dossier di domanda di autorizzazione alla sperimentazione clinica (Clinical Trial Application – CTA), con particolare attenzione agli standard richiesti in termini di qualità farmaceutica, dati preclinici e progettazione clinica.
Requisiti di Qualità (Quality Requirements)
Sono richieste informazioni approfondite riguardanti la caratterizzazione del principio attivo e del prodotto finito, la descrizione dei processi di produzione e controllo (incluse le specifiche di rilascio), nonché la strategia di gestione delle Critical Quality Attributes (CQAs) e dei Critical Process Parameters (CPPs). Particolare attenzione è riservata alla conformità con le Good Manufacturing Practice (GMP) per le fasi di produzione clinica, con un focus su aspetti di tracciabilità, sterilità, validazione dei processi e gestione del rischio qualità.
Requisiti Non Clinici (Non-Clinical Requirements)
La guida stabilisce i dati preclinici necessari a supportare la sicurezza del prodotto, includendo studi di biodistribuzione, persistenza, inserzionalità genomica (per i prodotti di terapia genica), tumorigenicità (per i prodotti a base cellulare) e valutazioni immunogeniche. I programmi preclinici devono essere strutturati secondo un approccio risk-based, considerando le specificità biologiche del prodotto e il meccanismo d’azione previsto.
Requisiti Clinici (Clinical Requirements)
Sono fornite indicazioni sulla progettazione degli studi clinici in accordo con le Good Clinical Practice (GCP), con particolare attenzione alla definizione di criteri di inclusione ed esclusione appropriati, alla selezione di endpoint clinicamente rilevanti e alla strutturazione di piani di monitoraggio della sicurezza (inclusi Data Monitoring Committees e piani di gestione degli eventi avversi gravi). Viene inoltre sottolineata l’importanza della stratificazione dei pazienti e dell’integrazione di biomarcatori predittivi, quando disponibili, per massimizzare l’efficacia del disegno sperimentale.
Valutazione del rischio
Lo sviluppo degli Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs) presenta una complessità unica che impone un approccio regolatorio flessibile ma rigoroso. In questo contesto, la valutazione del rischio si configura come uno strumento strategico fondamentale per guidare le decisioni lungo l’intero ciclo di vita del prodotto, dall’ideazione fino alla sperimentazione clinica e oltre.
L’EMA sottolinea che l’applicazione di un risk-based approach permette di calibrare l’estensione e la profondità dei dati di qualità, preclinici e clinici in base ai rischi potenziali associati al prodotto e al suo utilizzo previsto. Questo significa che fin dalle fasi iniziali dello sviluppo, il titolare dello studio dovrebbe condurre un’analisi sistematica dei rischi, basandosi su conoscenze consolidate relative al tipo di prodotto, all’origine dei materiali biologici, ai metodi di produzione e al target terapeutico.
Gli elementi chiave da considerare in questa valutazione includono:
- l’origine delle cellule (autologhe, allogeniche o xenogeniche) e il loro stato di manipolazione
- la natura e il profilo di sicurezza dei vettori utilizzati per la modifica genetica, se applicabile
- le caratteristiche del processo produttivo, con particolare attenzione ai parametri critici e ai passaggi suscettibili di introdurre variabilità o contaminazioni
- l’impiego di componenti non cellulari e dispositivi medici integrati.
Un’analisi dinamica
Questa analisi non è statica: deve essere periodicamente aggiornata alla luce dei nuovi dati raccolti durante lo sviluppo, in modo da supportare decisioni scientificamente motivate sulla gestione delle criticità. L’obiettivo primario resta la tutela della sicurezza dei soggetti arruolati negli studi clinici, insieme alla garanzia che i dati generati siano solidi e affidabili.
Dal punto di vista operativo, l’approccio basato sul rischio consente di:
- ottimizzare la progettazione degli studi preclinici, selezionando modelli in vivo e in vitro più pertinenti e riducendo studi non essenziali
- modulare la quantità e la qualità dei dati di caratterizzazione chimico-fisica e biologica, giustificando eventuali approcci alternativi alle specifiche previste dalla Farmacopea Europea
- pianificare studi clinici incentrati sulla gestione del rischio, definendo precocemente strategie di mitigazione e monitoraggio della sicurezza, soprattutto per le fasi iniziali (First-in-Human trials).
L’applicazione rigorosa di questo approccio è cruciale per evitare criticità a valle nel percorso regolatorio. Una gestione inadeguata del rischio nella fase iniziale può, infatti, compromettere l’utilizzabilità dei dati clinici a supporto di una futura domanda di autorizzazione all’immissione in commercio, specie se il prodotto utilizzato nelle sperimentazioni non è stato sufficientemente caratterizzato o prodotto in condizioni GMP adeguate.
