Per decenni, la verità scientifica in ambito regolatorio è stata sinonimo di trial randomizzato e controllato (RCT). Una verità astratta, costruita in ambienti ad alta intensità di controllo, su popolazioni idealizzate. Ma la medicina applicata si misura con la realtà, e la realtà è irriducibile alla randomizzazione.
I Real-World Data (RWD) rappresentano la complessità: età avanzata, comorbidità, aderenza irregolare, effetti cumulativi. La trasformazione dei RWD in Real-World Evidence (RWE) non è automatica, ma passa attraverso un processo metodologico robusto. È questo il messaggio centrale del Reflection paper on use of real-world data in non-interventional studies to generate real-world evidence for regulatory purposes: il valore regolatorio del RWE dipende dalla qualità della domanda scientifica e della risposta analitica, non dalla natura osservazionale del dato.
Il laboratorio DARWIN EU: architettura dell’evidenza dinamica
DARWIN EU (Data Analysis and Real-World Interrogation Network) è il cuore tecnico della nuova strategia EMA. Più che una banca dati, è una rete federata: i dati restano nelle loro sedi originarie, ma vengono interrogati secondo linguaggi condivisi (OMOP CDM, SNOMED, ATC).
La logica è computazionale: non si cerca solo di archiviare dati, ma di generare evidenza utilizzabile in tempi regolatori. Le prime analisi pilota nel 2023–2024 hanno confermato la possibilità di condurre studi multicentrici armonizzati in <6 mesi. Il Reflection Paper incoraggia esplicitamente l’utilizzo di queste strutture per garantire auditabilità, trasparenza e replicabilità.
RWE nella valutazione comparativa: il Regolamento HTA
Dal 2025, il Regolamento europeo sull’HTA impone una valutazione clinica congiunta per numerosi farmaci innovativi. L’uso di evidenze non derivanti da RCT è previsto, ma condizionato alla loro capacità di rispondere a domande di efficacia comparativa con robustezza scientifica.
Il Reflection Paper dell’EMA — la cui consultazione pubblica si è conclusa il 17 marzo 2025 — sottolinea che l’uso regolatorio dei NIS (Non-Interventional Studies) è ammissibile, a condizione che:
- la popolazione sia ben definita,
- l’esposizione e l’outcome siano validati,
- vi siano controlli rigorosi per bias e confondenti,
- l’intero processo sia pre-registrato e auditabile.
In altre parole, non basta disporre dei dati: serve un dispositivo epistemologico che renda la stima causale credibile.
Verso una legislazione farmaceutica evidence-integrated
La proposta di revisione della legislazione farmaceutica dell’UE, attualmente in fase di discussione, prevede l’inserimento strutturale del RWE:
- autorizzazioni condizionate basate su dati da registri o coorti real-world,
- rinnovi o estensioni d’indicazione sostenuti da studi osservazionali,
- sorveglianza post-marketing avanzata.
Il Reflection Paper contribuisce in modo decisivo a questo cambiamento, offrendo un framework scientifico operativo per accettare studi non interventistici nei dossier regolatori, a patto che rispettino standard analoghi a quelli previsti per gli RCT in termini di rigore, trasparenza e controllabilità.
Quale rigore? Il nuovo metodo è computazionale
Il Reflection Paper introduce, indirettamente, un principio epistemologico: il rigore non è nella fonte, ma nel metodo. L’inferenza causale da dati osservazionali può essere solida se basata su:
- emulazione del trial target,
- propensity score matching e weighting,
- modelli strutturali marginali o G-methods.
Il vero spartiacque è la capacità di giustificare ogni scelta analitica ex ante, di pre-registrare ogni passaggio, e di garantire che i risultati siano replicabili da terzi.
Computazione normativa e pluralismo dell’evidenza
L’Europa si muove verso un sistema di regolazione fondato non sulla gerarchia unica dell’evidenza, ma sulla combinazione ponderata di più sorgenti informative, ciascuna con i suoi vincoli e potenzialità. Il Reflection Paper dell’EMA rappresenta un passaggio ponte tra sperimentazione e osservazione, tra idealità statistica e imperfezione clinica.
La consultazione pubblica si è chiusa il 17 marzo 2025, e il settore è ora in attesa della versione finale del documento, che potrà assumere la forma di una guideline ufficiale o di un aggiornamento normativo più ampio. Se confermati, i principi contenuti nella bozza costituiranno la base metodologica per una regolazione più adattiva, basata su evidenze contestuali, computazionalmente solide e trasparenti.
Se questo approccio sarà integrato in modo coerente nella futura legislazione farmaceutica, il RWE non sarà più una giustificazione ex post, ma una componente anticipata, controllata e validata del processo regolatorio europeo.