L’intelligenza artificiale (AI, artificial intelligence) sta rivoluzionando la scoperta di nuovi farmaci, un processo tradizionalmente lungo, complesso e costoso. L’AI ha il potenziale di analizzare enormi quantità di dati genomici, proteomici e clinici molto più velocemente e accuratamente rispetto agli approcci tradizionali, identificando tramite l’uso di algoritmi complessi connessioni nei dati che potrebbero sfuggire agli esseri umani. Questo è particolarmente utile nella ricerca di varianti genetiche e potrebbe aprire la strada allo sviluppo di nuovi bersagli terapeutici nel trattamento di malattie complesse e rare. Questo processo, noto come “target identification“, è fondamentale per lo sviluppo di terapie geniche e terapie cellulari personalizzate. Il suo miglioramento tramite l’integrazione della AI avviene attraverso due principali approcci: il primo prevede la suddivisione delle malattie in sottotipi, il secondo lo screening virtuale, ovvero l’esplorazione della genomica funzionale applicata ai test farmacologici. Molte malattie hanno eziologie diverse e, utilizzando l’AI, è possibile scoprire dettagli sulle varie cause delle malattie la cui granularità ci consentirebbe di stratificare i pazienti in gruppi più specifici e di conseguenza di identificare biomarcatori che possono predire quali pazienti risponderanno meglio a determinati trattamenti. Nello screening virtuale, l’AI può simulare l’interazione tra composti chimici e specifici bersagli biologici sfruttando la caratterizzazione multi-omics delle linee cellulari, e quindi l’integrazione di piu’ dati omici in una singola analisi. I test farmacologici applicati a colture cellulari in vitro bidimensionali o tridimensionali rappresentano una risorsa preziosa per studiare le interazioni farmacogenomiche quando queste sono accompagnate da caratteristiche funzionali profonde. In questo modo è possibile predire la sensibilità ai farmaci, identificare biomarcatori di risposta ai farmaci e di conseguenza sviluppare trattamenti più mirati ed efficaci.
Un altro aspetto fondamentale è la capacità dell’AI di personalizzare le terapie. Analizzando dati genetici e clinici, l’AI può prevedere come un nuovo farmaco interagirà con il corpo umano, identificando e riducendo possibili effetti collaterali, ottimizzando il dosaggio e massimizzando l’efficacia. Questo non solo accelera il processo di sviluppo, ma migliora anche la sicurezza ed il monitoraggio dei nuovi trattamenti. L’approccio personalizzato è particolarmente importante per le terapie geniche e cellulari, dove le variazioni individuali possono influenzare significativamente l’esito del trattamento.
AI e complessità dei sistemi biologici
L’impiego dell’AI trova anche terreno fertile nella produzione di Atmp, processo complesso e costoso, che richiede un rigoroso controllo della qualità. I sistemi automatizzati potenziati dall’AI possono rilevare anomalie nei processi di produzione in tempo reale e offrire una maggiore riproducibilità garantendo aggiustamenti più rapidi e robusti dei parametri critici di processo (Cpp) riducendo così i costi e migliorando l’efficienza.
Rispetto ai farmaci tradizionali, gli Atmp presentano comportamenti meno prevedibili e i processi di produzione sono meno standardizzati. Ciò rende l’uso dell’AI più difficile ma anche potenzialmente molto innovativo. Gli Atmp operano all’interno di sistemi biologici complessi e dinamici. Le interazioni tra le cellule terapeutiche e il microambiente del paziente (come il sistema immunitario e i tessuti circostanti) sono altamente variabili e difficili da prevedere. Questa estrema variabilità introduce una significativa eterogeneità, sia in termini di caratteristiche genetiche e funzionali da individuo a individuo, sia in termini di risposte cellulari a modifiche geniche che possono variare, portando a risultati diversi. Le terapie autologhe Car-t (Chimeric antigen receptor T cell therapies), ad esempio, richiedono processi di produzione su misura per ogni paziente e questo complica l’applicazione di modelli ai standardizzati. Da un punto di vista produttivo, i processi sono generalmente ben stabiliti per le terapie farmacologiche tradizionali e possono essere standardizzati facilmente su larga scala, permettendo una più facile integrazione dell’AI per l’ottimizzazione dei processi e il controllo della qualità. Gli Atmp, al contrario, posso differire notevolmente da lotto a lotto e questa variabilità richiede modelli AI più sofisticati e adattabili.
Il problema dei dati
La limitata quantità di dati storici e clinici consistenti rispetto al panorama informativo di cui si dispone per le small molecule è un ulteriore aspetto da valutare. La variabilità nella qualità dei dati e la mancanza di protocolli standardizzati nella ricerca e produzione degli Atmp potrebbero rappresentare un ostacolo all’addestramento dei modelli AI la cui efficienza dipende proprio dalla disponibilità di un set di dati molto ampio e standardizzato. Proprio la complessità dell’utilizzo in questo contesto rende il quadro normativo alquanto incerto e poco chiaro.
Tuttavia, questa variabilità intrinseca degli Atmp, sebbene da un lato renda di difficile applicazione l’AI, dall’altro è vista anche come un’opportunità. L’intelligenza artificiale è caratterizzata dall’apprendimento autonomo ed è una tecnologia attraente proprio poiché può interpretare dati di input altamente variabili e adattarsi a essi. Poiché la variabilità è una proprietà intrinseca dei componenti biologici (ad esempio le cellule), e quindi degli Atmp, l’AI è particolarmente interessante per l’applicazione in tutte le fasi del ciclo di vita di un Atmp, dallo sviluppo pre-clinico alla fase di monitoraggio post-terapeutico.
Validazione dei modelli
Le tecnologie AI devono essere validate per poter essere utilizzate in un ambiente Gmp. Al momento le agenzie regolatorie non hanno fornito linee guida specifiche per la validazione delle applicazioni AI. Tuttavia, la Fda ha pubblicato nel 2019 un “Proposed regulatory framework for modifications to artificial intelligence/machine learning (AI/ML)-based software as a medical device (SaMD)“, citato anche dal QbD Group. Con questo primo documento, la Fda riconosce che i software basati su AI e ML (Machine learning), utilizzati come dispositivi medici, sono in continua evoluzione grazie agli aggiornamenti e alle modifiche che migliorano le loro prestazioni e funzionalità. Tuttavia, il documento non menziona specificamente l’integrazione dell’AI nell’ambiente di produzione o sviluppo di farmaci. L’obiettivo, piuttosto, è di delineare un quadro normativo che consenta queste modifiche in modo sicuro ed efficace, tramite un ciclo di vita del prodotto ben definito, che includa:
- la pianificazione preliminare delle modifiche
- il monitoraggio continuo delle prestazioni
- la gestione proattiva del rischio.
Nel quadro proposto, sono fornite delle considerazioni per lo sviluppo di applicazioni AI al fine di soddisfare standard di alta qualità:
- i dati devono essere rilevanti per il problema previsto e per la pratica corrente
- devono essere acquisiti in modo coerente e generalizzabile
- deve esserci una separazione tra i set di dati di addestramento, messa a punto e test
- deve esserci un livello sufficiente di chiarezza sull’output e sull’algoritmo stesso.
I costi di sviluppo
Lo sviluppo e l’implementazione di soluzioni di AI richiedono investimenti significativi in infrastrutture tecnologiche, competenze specializzate e formazione, costi che vanno a sommarsi a quelli necessari allo sviluppo e produzione di nuovi farmaci.
Prima che le aziende farmaceutiche possano sfruttare appieno le opportunità offerte dall’AI, devono comprendere esattamente il potenziale applicativo di questa tecnologia. L’AI non può fornire risultati senza una corretta architettura dei dati. Quindi è necessario creare un’infrastruttura solida che permetta di adattare i modelli alla base di conoscenza interna di un’azienda e ai casi d’uso specifici. Le aziende devono integrarla nei flussi di lavoro complessi tramite una gestione del cambiamento efficace e adottare modelli di business che favoriscono collaborazioni con altre aziende, istituzioni e startup tecnologiche, può aiutare a condividere i costi e allo stesso tempo accedere a competenze specializzate. La valutazione dei progetti si dovrebbe basare su un’analisi dei cost-benefici che supporti il business case, giustifichi l’investimento e consenta di prioritizzare progetti con un ritorno economico maggiore.
L’integrazione dei sistemi di intelligenza artificiale è un processo estremamente complesso e non porta con sé solo un problema di costi. Esiste ad, esempio, un significativo problema di integrazione delle competenze informatiche con quelle medico-scientifiche che può essere affrontato solo con la creazione di un team multidisciplinare e un approccio graduale all’implementazione. Come in ogni industria di medio-gradi dimensioni, infatti, il change management è un elemento cruciale e la resistenza al cambiamento va gestita instaurando un clima di inclusione e trasparenza e favorendo la collaborazione e lo scambio di conoscenze tra i diversi livelli organizzazionali, nonché tra stakeholder interni ed esterni.
Preoccupazioni etiche
L’uso dell’Intelligenza Artificiale (AI) presenta numerose sfide etiche, soprattutto in termini di privacy e trattamento dei dati sensibili. L’Ema ha pubblicato di recente una serie di principi etici o buone pratiche di utilizzo per guidare chi sviluppa e l’AI nel campo della salute pubblica, con l’intento di costruire fiducia nell’efficacia e affidabilità della tecnologia. La privacy dei pazienti è di massima importanza. Poiché l’AI richiede l’accesso a grandi quantità di dati sensibili, è essenziale che questi dati siano protetti e gestiti in modo sicuro per evitare violazioni della privacy. I sistemi di AI devono essere progettati per essere robusti ed evitare errori che potrebbero mettere a rischio la salute dei pazienti. Anche se l’AI può aiutare nelle decisioni è importante che ci sia sempre un controllo umano che supervisioni l’uso della tecnologia in modo responsabile. Le terapie cellulari autologhe, in particolare, richiedono considerazioni aggiuntive a causa della loro complessità e delle specifiche esigenze di sicurezza, personalizzazione e gestione dei dati.
