Nel 2018, l’EMA e le autorità regolatorie europee scoprirono la presenza di N-nitrosodimetilammina (NDMA) e altre nitrosammine nei farmaci della classe dei sartani, utilizzati per il controllo della pressione arteriosa. Questo episodio scatenò un’immediata reazione regolatoria europea, inaugurando una serie di procedure volte a proteggere i pazienti da possibili rischi cancerogeni anche a lungo termine.
Natura delle nitrosamine e rischio tossicologico
Le nitrosammine sono composti organici dotati di un gruppo nitroso legato a un’ammina e sono classificate come probabili cancerogeni umani sulla base di evidenze da studi animali. La loro formazione nei farmaci è principalmente dovuta a reazioni tra ammine e agenti nitrosanti (come nitrito sodico) in condizioni acide o termiche, tipiche di alcune fasi di produzione, in particolare nella sintesi del tetrazolo dei sartani. In altri casi, può essere dovuta a degradazione del principio attivo (es. ranitidina) o reazioni con materiali di confezionamento o eccipienti.
Le prime risposte regolatorie: revisioni Articolo 31
Appena emersa la contaminazione, è stata avviata una revisione Art. 31 (2018) per i sartani, seguita dalla sospensione dei farmaci a base di ranitidina per la formazione di NDMA anche durante la shelf-life. I titolari delle autorizzazioni furono obbligati a fornire dati analitici, modificare processi produttivi e garantire l’eliminazione delle impurità.
La revisione sistematica: Articolo 5(3) e «Call for Review»
Nel 2020, sotto l’Art. 5(3) del Regolamento (CE) 726/2004, l’EMA ha lanciato una revisione completa delle impurità da nitrosammine in tutti i farmaci umani autorizzati nell’UE. I risultati hanno prodotto una Call for Review (CFR): i titolari (MAH) dovevano implementare una valutazione in tre fasi — valutazione del rischio, test confermativi e, in caso di presenza, misure di mitigazione — entro scadenze precise. La governance dell’attuazione fu affidata al Nitrosamine Implementation Oversight Group (NIOG), istituito nel 2021, con responsabilità di monitorare il progresso e aggiornare le linee guida secondo evidenze emergenti.
Coordinamento, limiti di esposizione e collaborazione internazionale
La rete regolatoria europea ha definito limiti di Acceptable Intake (AI) per le nitrosamine, adottando un approccio armonizzato sviluppato insieme a partner internazionali e l’EDQM. L’obiettivo è mantenere l’esposizione a livelli tali da non superare un incremento del rischio cancerogeno di 1 su 100.000 nell’arco di una vita, come previsto dagli standard ICH M7(R1). La cooperazione internazionale con FDA, Health Canada e altri ha favorito l’allineamento normativo anche al di fuori dell’UE.
Il report del 2025
Il 29 luglio 2025, EMA e CMDh hanno pubblicato un report ufficiale che riassume tutte le tappe scientifiche e regolatorie dall’inizio – sartani, ranitidina, Articolo 5(3) – fino all’implementazione della CFR, l’istituzione del NIOG e le collaborazioni esterne. Il documento riconosce il successo nell’armonizzare la risposta europea, proteggere i pazienti e garantire la disponibilità di farmaci. Inoltre, anticipa la preparazione di un addendum all’ICH M7, avviato nel giugno 2024, per integrare nuove conoscenze tossicologiche e di qualità su nitrosammine e altri contaminanti mutageni.
Prospettive future
La vicenda delle nitrosammine nei farmaci umani rappresenta una sfida scientifica e regolatoria senza precedenti. L’EMA e la rete europea hanno risposto in modo tempestivo e strutturato, trasformando l’emergenza in un’opportunità di rafforzamento delle procedure di controllo qualità, governance delle impurità e tutela della salute pubblica. Il prossimo passo è l’effettivo inserimento degli aggiornamenti nella linea guida ICH M7, che contribuirà a uno standard internazionale più robusto contro i contaminanti genotossici nei farmaci.
