Per incoraggiare lo sviluppo e l’adozione di tecnologie emergenti e ottenere un sistema di manifattura dei medicinali sempre più efficiente, l’Fda ha lanciato l’Emerging technology program (Etp). Tra le “emerging technology”, il continuous manufacturing (CM) è riconosciuto come il cambiamento più imminente e promettente.
Con il continuous manufacturing si riducono i tempi di sviluppo e di techonlogy transfer, a fronte però di importanti investimenti. Nell’industria farmaceutica, la produzione continua ha un grande potenziale in termini di efficienza e flessibilità. Tuttavia le sfide da affrontare sono molte, a partire dalla mancanza di conoscenza sui processi continui e sul quadro normativo, fino all’armonizzazione globale che rischia di rallentarne l’applicazione.
2018, verso la linea guida ICH Q13
Il 22 giugno 2018 l’ICH (International council for harmonisation) ha annunciato che il nuovo ICH Q13, previsto per il 2021, avrebbe supportato l’introduzione della produzione continua nell’industria farmaceutica. La nuova linea guida “Continuous manufacturing of drug substances and drug products” nasceva con l’obiettivo di offrire definizioni chiave, principi scientifici e aspettative regolatorie. Oltre a ciò era stato annunciato che il nuovo ICH Q13 avrebbe ospitato anche le strategie di controllo e convalida, restando in linea con le altre linee guida ICH (ICH Q8, Q9, Q10 e Q12). Il suo scopo, inoltre, era quello di armonizzare le prospettive normative e di qualità dei membri ICH, tra cui Fda (Usa), Ema (CE) e Pmda (Giappone).
Luglio 2021, un nuovo inizio
Il 27 luglio 2021 è stata pubblicata la prima versione del documento. La nuova linea guida affronta la produzione sia di API che di prodotti farmaceutici. Si applica al continuous manufacturing di sostanze farmaceutiche e prodotti farmaceutici nuovi (ad esempio nuovi farmaci, farmaci generici, biosimilari) come alla conversione della produzione dal batch in produzione continua di prodotti esistenti. I principi descritti in questa linea guida possono applicarsi anche ad altre entità biologiche/biotecnologiche. Al momento è ancora in atto la fase di consultazione pubblica, dopo la quale si attenderà la versione finale del documento.
Il nuovo documento tratta gli approcci scientifici alla produzione continua, quali:
- system dynamics,
- monitoraggio della frequenza,
- identificazione e rimozione di materiale non-conforme,
- tracciabilità,
- process model,
- controlli di processo.
La linea guida cerca anche di chiarire le aspettative regolatorie sull’argomento.
La struttura della nuova linea guida
La bozza della linea guida ICH Q13 è presentata in due parti: il corpo principale e gli allegati (da I a V). Il corpo principale del testo segue la falsa riga del documento già redatto dall’Fda nel 2019, “Quality considerations for continuous manufacturing, guidance for industry”, con alcune variazioni minori, ad esempio le fonti collegate alla definizione di lotto o alla convalida di processo e tratta alcuni specifici macroargomenti:
- definizione di lotto;
- strategia di controllo (dinamica dei processi, caratterizzazione dei materiali, progettazione delle apparecchiature, monitoraggio e controllo dei processi, deviazione dei materiali e modellazione dei processi);
- variazione nell’output di produzione (considerazioni sullo scale-up);
- convalida del processo;
- sistemi di qualità farmaceutica;
- posizione delle informazioni specifiche sulla produzione continua nell’eCTD.
I 5 annex sono dedicati ai seguenti temi:
- I: Continuous manufacturing of drug substances for chemical entities;
- II: Continuous manufacturing for drug products (solid dose);
- III: Continuous manufacturing of therapeutic protein drug substances;
- IV: Integrated drug substance and drug product continuous manufacturing;
- V: Perspectives on managing disturbances.
L’importanza del Quality by design (QbD)
Per coloro che scelgono di implementare un processo di produzione continuo sono necessarie attrezzature e tecnologie non tradizionalmente utilizzate nella produzione farmaceutica. Sebbene i processi di produzione continui siano stati utilizzati nella produzione chimica e alimentare per molti decenni, questa esperienza in attrezzature, processi e tecnologia è carente nel settore pharma. Descritto nei documenti Q8, Q9 e Q10 della ICH, il Quality by design (QbD) consiste in un approccio sistematico e scientifico per lo sviluppo e produzione del prodotto farmaceutico in modo che sussista un miglior controllo della sua qualità. La linea guida Q13 riconosce l’importanza di modelli di processo sofisticati e l’uso della sperimentazione in silico.
La linea guida rileva che è necessaria un’ampia caratterizzazione del materiale di input oltre a ciò che è stato tipicamente fatto per il processo batch. I sistemi di produzione continua possono essere sensibili ai disturbi causati dai materiali in ingresso, con il rischio di realizzare prodotti non conformi. Le specifiche del materiale in ingresso potrebbero dover essere più elaborate (come la distribuzione delle dimensioni delle particelle a tre livelli, la densità apparente) per i processi di miscelazione continua nella produzione di dosi solide.
Tecniche di monitoraggio e controllo
I requisiti del monitoraggio del processo in tempo reale e del controllo della produzione continua richiederanno probabilmente l’implementazione di tecnologie analitiche di processo (PAT). I metodi gravimetrici (come gli alimentatori a perdita di peso o LIWF) e spettrofotometrici (come il vicino infrarosso o NIR) sono le tecnologie più familiari, con tempi di raccolta dei dati relativamente rapidi. Ciò è particolarmente importante per il concetto di deviazione del materiale, in cui il materiale non conforme viene separato dal flusso di processo continuo in tempo reale. Tuttavia, metodi analitici più complessi (come la cromatografia liquida ad alte prestazioni in linea o HPLC) possono richiedere modifiche di processo come i serbatoi di compensazione per consentire un tempo sufficiente all’analisi dei dati e all’implementazione di una decisione di deviazione.
La produzione continua può anche consentire il concetto di test di rilascio in tempo reale (RTRT) in cui i risultati in-process vengono utilizzati al posto del campionamento di ciascun lotto e della conservazione dei risultati del test di rilascio. Per chiunque prepari i documenti eCTD, la linea guida Q13 fornisce un’utile tabella che indica dove dovrebbero essere localizzate le informazioni di produzione continua.
La sfida del futuro
Il continuous manufacturing sarà il futuro del settore farmaceutico. Una trasformazione di tale portata richiederà anche mosse strategiche. Le aziende farmaceutiche dovrebbero agire sin da ora per sviluppare le capacità e le partnership necessarie a sfruttare i vantaggi di operazioni più efficienti, affidabili e scalabili.
La pubblicazione della versione finale della linea guida ICH Q13 consentirà ai produttori di adottare approcci flessibili per sviluppare, implementare o integrare la produzione continua e fornirà una guida all’industria sulle future normative in merito allo sviluppo, implementazione e valutazione delle tecnologie per il continuous manufacturing. Quello che emerge dalla lettura del draft Q13 è che la maggior parte degli ostacoli all’implementazione non sono di tipo regolatorio, ma tecnologici e procedurali. Spetta quindi ai produttori di farmaci riuscire a trovare, creare e consolidare le competenze utili per affrontare questa nuova sfida.
Continuous manufacturing, i vantaggi rispetto al batch
- Riduzione dei costi;
- Riduzione della manodopera;
- Diminuzione del footprint (l’impatto è ridotto del 25% e i rifiuti del 33%);
- Riduzione dei tempi di produzione (in alcuni casi la produzione in continuo richiede due giorni anziché 12);
- Diminuzione del tempo dedicato al controllo qualità e ai test di rilascio (per la produzione in CM di darunavir la stima di riduzione del testing cycle time è dell’80%);
- Riduzione dei tempi di sviluppo (speed-to-clinic) e costi inferiori del 10%;
- Maggiore flessibilità e agilità;
- Possibilità di produrre lotti di dimensione variabile;
- Facilità nel passare a una nuova nicchia di mercato (la costruzione di un impianto costa oltre il 30% in meno);
- Riduzione di possibili drug shortage;
- Riduzione dei tempi di tech transfer (speed-to-market);
- Aumento della qualità;
- Alti livelli di process understanding.
Aziende che hanno ricevuto approvazione FDA per la produzione in continuo
- Janssen, J&J: per darunavir e tramadolo cloridrato/paracetamolo
- Vertex: per lumacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor e ivacaftor
- Lilly: per abemaciclib
- Pfizer: per glasdegib
Molte altre realtà (prevalentemente big pharma) stanno passando più o meno gradualmente al continuous manufacturing e anche nel mondo dei generici e delle CMOs sta prendendo piede.
 ha un grande potenziale in termini di efficienza e flessibilità){kind=link}