Il Modulo 483 della FDA è ufficialmente denominato “Notifica di Osservazioni Ispettive” e comunemente chiamato “483”. Il Modulo 483 viene presentato e discusso con i dirigenti aziendali al termine di un’ispezione presso il sito produttivo nell’occasione in cui gli ispettori della FDA abbiano rilevato carenze nel sistema di qualità aziendale e/o condizioni che, a loro giudizio, potrebbero costituire violazioni del Food Drug and Cosmetic Act (FD&C) e delle leggi correlate.
Il Modulo 483 è un documento essenziale che funge da tabella di marcia per il miglioramento continuo dei processi e, in genere, include osservazioni specifiche e dettagliate che forniscono una chiara panoramica delle obiezioni della FDA. Una risposta tempestiva al Modulo 483 è essenziale; entro 15 giorni lavorativi, l’azienda deve fornire una risposta dettagliata che delinei le azioni correttive e preventive per ciascuna osservazione.
Come rispondere a un FDA 483
È necessario elaborare una risposta convincente e trasparente al 483 entro i tempi specificati; è necessario dimostrare l’adozione di misure proattive e l’impegno all’ottenimento della conformità, al fine di mitigare i rischi normativi e mantenere gli standard di qualità.
La risposta dovrebbe includere un’analisi delle cause fondamentali e contenere specifiche azioni correttive e preventive; essa dovrebbe inoltre fornire documentazione o prove a supporto delle azioni intraprese. Ciò potrebbe includere la revisione di procedure operative standard (SOP), dei registri di formazione, dei registri delle prove di manutenzione o altri documenti pertinenti. I rispondenti dovrebbero assicurarsi che la risposta sia ben strutturata, in un formato chiaro per una facile lettura, includendo un riepilogo delle azioni, descrizioni dettagliate e dati pertinenti per ciascuna osservazione, nonché appendici per la documentazione di supporto.
Dovrebbe includere, inoltre, una dichiarazione in cui i revisori aziendali, contestualmente alla dirigenza e ai colleghi interessati, siano stati informati delle osservazioni relative al 483, nonché delle necessarie correzioni e azioni intraprese. Nel caso in cui l’azienda faccia parte di un’organizzazione produttiva multinazionale, è necessario assicurarsi che vi siano prove oggettive relative alla non conformità e, al termine del processo, che la risposta fornita alla FDA sia stata comunicata in modo efficace alle strutture affiliate, ove applicabile.
Nelle note finali della risposta, risulta appropriato esprimere gratitudine alla FDA per l’ispezione effettuata e per la professionalità dimostrata dagli ispettori. È corretto apprezzare sempre le non conformità identificate, in quanto queste contribuiranno a migliorare il sistema di gestione della qualità aziendale. Infine, si consiglia di dimostrare apertura nel mettere a disposizione ulteriori informazioni e/o dati che potrebbero essere richiesti, come anche nell’apertura ad una comunicazione continuativa, se necessario.
Di solito, gli ispettori della FDA forniscono istruzioni per l’invio della risposta in formato elettronico; in ogni caso, si raccomanda all’azienda di fornire sia una copia elettronica che una copia cartacea tramite posta certificata, ricevendo così conferma dell’avvenuta ricezione della risposta.
Aspettative dei revisione della FDA
I revisori della FDA, che esaminano la risposta al 483, mirano a chiarire la sicurezza e l’efficacia dei farmaci coinvolti nelle osservazioni del 483 stesso, e che continuano a essere disponibili sul mercato. È fondamentale valutare se i rischi sollevati nelle osservazioni del 483 possano potenzialmente influire sui requisiti GMP di questi prodotti.
Pertanto, l’azienda dovrebbe, per quanto possibile, valutare l’integrità dei prodotti interessati che sono, rispettivamente, ancora disponibili sul mercato e/o parte di lotti in domande di autorizzazione precedentemente presentate, come anche quelli utilizzati nelle attività di convalida. È necessario presentare prove oggettive che i prodotti siano sufficientemente sicuri ed efficaci per continuare a rimanere sul mercato; viceversa, l’azienda deve adottare misure volontarie (come correzioni sul campo o recall) qualora i prodotti correlati non soddisfino tali standard. La FDA si asterrà dal richiamare i prodotti di riferimento se l’azienda ha implementato proattivamente azioni per salvaguardare la salute pubblica.
Processo di revisione presso la FDA
Dopo aver ricevuto la risposta dell’azienda, la FDA esamina le azioni correttive presentate per determinarne l’adeguatezza e la conformità verso gli standard normativi. Questo processo di revisione è assolutamente accurato e garantisce che le azioni intraprese siano idonee a prevenire il ripetersi delle carenze riscontrate.
In questa fase, l’azienda deve mantenere aperte le linee di comunicazione con la FDA durante tutto il processo post-ispezione; qualsiasi informazione aggiuntiva richiesta deve essere fornita tempestivamente per facilitare il processo di revisione.
Dopo aver effettuato una nuova ispezione, la FDA adotterà le misure definitive in base alla risposta dell’azienda; risulta utile per le aziende documentare tutte le interazioni con la FDA durante il processo di post-ispezione. Questa documentazione può fungere da riferimento per ispezioni future e può fornire una evidenza documentata dell’approccio proattivo utilizzato per affrontare le problematiche identificate. Se ignorate, tuttavia, le problematiche di conformità irrisolte potrebbero aggravarsi, portando all’emissione di una lettera di avvertimento (Warning Letter) da parte della FDA.
Cosa è lettera di avvertimento – Warning Letter
Una lettera di avvertimento denota gravi problemi di conformità e richiede una risposta tempestiva ed azioni correttive per prevenire ulteriori azioni normative. La distinzione tra un 483 e una lettera di avvertimento risiede nella gravità e nelle relative implicazioni. Mentre il 483 segnala potenziali violazioni normative osservate durante le ispezioni, e non rappresenta una decisione definitiva, seppur richieda un’attenzione urgente, al contrario, una lettera di avvertimento presenta un’escalation più grave, indicando problemi inaccettabili di qualità e conformità. Le lettere di avvertimento delineano violazioni specifiche e azioni di contrasto, fornendo indicazioni chiare per gli sforzi per l’ottenimento della conformità.
Informa la FDA
Qualora l’azienda di riferimento non sia d’accordo con le accuse ricevute, la risposta aziendale dovrebbe includere rispettivamente delle obiezioni riverenti ed una richiesta di ulteriore discussione sulla questione.
Nel caso in cui i problemi evidenziati richiedano più di 15 giorni per essere risolti, l’azienda dovrebbe fornire alla FDA una cronologia dettagliata delle azioni da intraprendere e, successivamente, rispettare tutte le scadenze stabilite. Poiché la FDA monitorerà attentamente i progressi dell’azienda, si raccomanda di incontrare i revisori FDA per discutere il piano di azioni correttive; si riscontra, generalmente, che la FDA apprezzi questo approccio e collaborerà con l’azienda per garantire che il piano proposto sia adeguato e, una volta soddisfatte le azioni correttive, informerà l’azienda della data per un’ispezione di follow-up e per una riunione di chiusura.
Potenziali effetti
Ignorare o rispondere in modo inadeguato alle lettere di avvertimento può portare a gravi conseguenze; inoltre, se la FDA rileva che l’azienda non abbia corretto le violazioni indicate nella lettera di avvertimento, può emettere un richiamo dei farmaci di riferimento e, come misura aggiuntiva, un avviso di sicurezza medica o, come extrema ratio, chiudere lo stabilimento produttivo. Tutti i passaggi sopra descritti sono generalmente applicabili, indipendentemente dal fatto che si risponda a osservazioni del 483 o a osservazioni contenute in lettere di avvertimento.
Conclusione
Ricevere un 483 o, a maggior ragione, una lettera di avvertimento è una questione seria che richiede attenzione immediata e azioni proattive. Rispondendo tempestivamente e in modo approfondito, le aziende farmaceutiche possono evitare ulteriori azioni di controllo e proteggere la propria attività.
Un programma di formazione GMP completo per i dipendenti costituisce la base per un sistema di qualità farmaceutico e un processo di produzione conformi alle regolamentazioni vigenti; poiché la mancanza di conoscenza delle GMP può portare potenzialmente a violazioni, si raccomanda sia di istituire un programma di formazione solido e completo, sia di pianificare ispezioni simulate con esperti terzi del settore e della regolamentazione prima che l’autorità competente si rechi (o torni) in loco per una ispezione.
