Dopo aver esplorato come le nuove GMP OMS sugli eccipienti stiano ridisegnando la filiera farmaceutica, torniamo a parlare di linee guida OMS con un altro tema cruciale: la prevenzione delle impurità da nitrosammine.
Era il luglio 2018 quando l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) segnalò la presenza di N-nitrosodimetilammina (NDMA) in lotti di valsartan, un principio attivo largamente utilizzato nel trattamento dell’ipertensione. Quel caso inaugurò una serie di richiami su scala mondiale, portando alla luce un problema più diffuso di quanto inizialmente ipotizzato: la contaminazione da nitrosammine, composti classificati come probabili cancerogeni umani.
Da allora, le nitrosammine sono diventate un sorvegliato speciale della qualità farmaceutica. L’ultimo passo normativo è rappresentato dal “WHO Technical Report Series 1060 – Annex 2” (2025), che offre un quadro di buone pratiche specificamente orientate alla prevenzione e al controllo di queste impurità.
Un approccio esteso a tutta la filiera
La nuova linea guida è applicabile a tutti gli operatori della catena produttiva: fabbricanti di eccipienti, di principi attivi (API), di prodotti finiti (FPP) e utilizzatori di ausiliari di processo.
Il principio ispiratore è chiaro: la gestione delle nitrosammine non può limitarsi al controllo analitico del prodotto finito, ma deve innervare ogni fase del ciclo di vita, dalla selezione delle materie prime fino allo stoccaggio e alla distribuzione.
I pilastri delle nuove buone pratiche
Secondo l’OMS, la prevenzione passa attraverso tre direttrici fondamentali:
- Sistema di Qualità Farmaceutica rafforzato: procedure, istruzioni e specifiche devono essere aggiornate per garantire materiali e prodotti conformi agli standard di sicurezza, qualità, identità, purezza e potenza.
- Gestione del rischio: l’analisi dei rischi relativi alla formazione di nitrosammine deve essere integrata nel sistema qualità, secondo i principi di Quality Risk Management (QRM) (Fonte: WHO TRS 1060 Annex 2, §4.3).
- Root Cause Analysis: è fondamentale identificare le cause profonde di eventuali contaminazioni, valutando tutte le potenziali fonti: materie prime, solventi freschi o riciclati, acqua, aria ambiente, imballaggi. (Fonte: WHO TRS 1060 Annex 2, §6)
Strategia di controllo: non basta prevenire, serve verificare
Il WHO TRS 1060 Annex 2 richiede che le aziende implementino una vera e propria “strategia di controllo del rischio”, fondata su:
- Azioni correttive e preventive (CAPA) appropriate, derivate dall’analisi delle cause radice;
- Documentazione rigorosa di tutte le attività;
- Verifica dell’efficacia delle misure adottate.
Focus su eccipienti, packaging e API
Le nitrosammine possono formarsi anche a causa di impurità di nitriti presenti in eccipienti comuni o per effetto di interazioni con materiali di confezionamento (es. inchiostri a base di nitrocellulosa).
Per gli API, la progettazione del processo di sintesi deve evitare condizioni favorevoli alla nitrosazione e privilegiare percorsi alternativi ogni volta possibile. Particolare attenzione va riservata all’uso di solventi riciclati e alla purezza dell’acqua di processo.
Accettabilità e testing: il principio dell’esposizione minima
Le impurità da nitrosammine devono essere controllate rispetto a limiti di assunzione accettabile (Acceptable Intake, AI), definiti sulla base di una probabilità di rischio cancerogeno dell’ordine di 1 caso su 100.000 dopo 70 anni di esposizione quotidiana.
I metodi analitici raccomandati devono essere sufficientemente sensibili (LOQ in ng/g) e adeguati al tipo di nitrosammine ricercate.
Verso una cultura della vigilanza preventiva
La contaminazione da nitrosammine ha mostrato quanto vulnerabile possa essere la supply chain farmaceutica anche su impurità in tracce. Con l’Annex 2 al TRS 1060, l’OMS sollecita l’industria a evolversi: dalla gestione reattiva dei richiami alla costruzione proattiva di un sistema di prevenzione robusto, che coinvolga ogni anello della produzione.
La sfida è complessa, ma imprescindibile per assicurare la fiducia nella qualità dei farmaci.
Fonti principali
WHO Technical Report Series, No. 1060, Annex 2 (2025)
ICH M7(R2) “Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals”