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L’11 aprile 2025 l’International Council for Harmonisation (ICH) ha rilasciato per consultazione pubblica il draft del nuovo documento Q1 “Stability Testing of Drug Substances and Drug Products”. Un documento ambizioso, che non si limita a revisionare ma rifonda interamente l’approccio globale agli studi di stabilità, fondendo in un’unica linea guida tutti i precedenti documenti Q1A-F e Q5C.
Una semplificazione necessaria
L’obiettivo è chiaro: armonizzare, razionalizzare e potenziare. L’attuale frammentazione delle linee guida ICH sulla stabilità, distribuite in più documenti (Q1A-F) con ulteriori precisazioni per i prodotti biologici (Q5C), ha generato nel tempo sovrapposizioni, interpretazioni divergenti tra regioni regolatorie e incertezze operative per le aziende. Con la nuova Q1, l’ICH intende fornire una struttura unica e coerente che definisca i principi cardine degli studi di stabilità, lasciando agli allegati il compito di trattare specificità tecnologiche o regolatorie (es. ATMPs, modelling, approcci ridotti).
Il cuore del cambiamento
Il draft Q1 propone un’architettura robusta basata su tre assi portanti:
- Principi scientifici aggiornati: applicazione estesa dei concetti di Quality by Design (QbD), risk-based approach e science-based strategy in ogni fase del protocollo di stabilità;
- Applicabilità universale: dalla piccola molecola sintetica ai prodotti biologici e alle terapie avanzate, passando per vaccini, prodotti combinati con dispositivi medici e persino prodotti OTC e naturali regolati come farmaci;
- Integrazione lungo il ciclo di vita: gli studi di stabilità non sono più visti come “puntuali” (al momento della registrazione), ma inseriti in un continuum che include studi di impegno post-approvazione, studi in corso e strategie di lifecycle management.
Studi sotto stress e condizioni forzate
Uno dei punti di maggiore novità è il rafforzamento degli studi di sviluppo sotto condizioni stressanti e forzate (Section 2), considerati parte integrante della conoscenza di prodotto. Questi studi non solo aiutano a caratterizzare la degradazione e validare i metodi analitici, ma guidano anche la costruzione di protocolli primari e le scelte sui CQAs da monitorare.
La Q1 distingue chiaramente:
- Stress testing: condizioni più severe di quelle accelerate, ma non necessariamente degradative;
- Forced degradation: condizioni deliberatamente degradative (pH estremo, ossidazione, fotodegradazione), utili per comprendere la stabilità intrinseca e sviluppare metodi di controllo affidabili.
Il protocollo formale: un progetto su misura
La Sezione 3 guida alla progettazione del protocollo di stabilità formale, ossia lo studio utilizzato per stabilire retest period e shelf life. Qui emerge un elemento metodologico cruciale: la stabilità deve essere studiata e documentata in modo proporzionato alle caratteristiche del prodotto, al rischio e al grado di conoscenza disponibile.
Il documento valorizza approcci alternativi come bracketing, matrixing, modellistica predittiva e protocolli ridotti (Allegato 1 e 2), mantenendo però ferme alcune soglie minime (es. tre lotti per tipo di prodotto e contenitore).
Fotostabilità, condizioni d’uso e nuove complessità
L’ICH Q1 dedica intere sezioni anche a tematiche finora trattate solo parzialmente o in modo frammentario:
- Studi di fotostabilità (Section 8): obbligatori sia in fase forzata che confermativa, con indicazioni puntuali sulle sorgenti luminose e i criteri interpretativi;
- Stabilità in-use (Section 11): cruciale per dispositivi combinati, formulazioni multidose e condizioni reali di somministrazione;
- Short-term stability e holding times (Section 9-10): per la gestione delle fasi intermedie e delle deviazioni temporanee in produzione o trasporto;
- Nuovi eccipienti e adiuvanti (Section 12): riconoscimento del loro ruolo critico nella performance del prodotto finito.
Una stabilità per prodotti complessi
Il draft affronta con decisione la sfida delle terapie avanzate (ATMPs), con un apposito allegato (Annex 3) che propone strategie dedicate a cellule, vettori genici, terapie combinate con dispositivi. Qui si introduce una maggiore flessibilità nelle condizioni e nelle modalità di studio, bilanciata però da un’analisi di rischio dettagliata e da approcci modellistici predittivi.
Risk-based everything
Il concetto di “stabilità come processo dinamico basato sul rischio” attraversa trasversalmente tutto il documento. Dalla scelta dei lotti al disegno del protocollo, dalle condizioni di stoccaggio ai test da eseguire, la nuova Q1 chiede all’industria di integrare continuamente dati, modelli predittivi e gestione della conoscenza per ottimizzare l’affidabilità delle shelf life e la robustezza delle specifiche.
Verso l’armonizzazione globale
Il documento, ora in fase di consultazione pubblica (Step 2b), sarà il nuovo punto di riferimento per le autorità regolatorie di tutti i Paesi ICH (Europa, USA, Giappone, Canada, Svizzera, Brasile, Cina, Corea, Singapore, Regno Unito) e diventerà fondamentale anche per le autorità emergenti che adottano gli standard ICH come benchmark di qualità.
È previsto che la versione finale del Q1 entri in vigore nel 2026, ma già oggi le aziende sono chiamate a familiarizzare con la nuova struttura per orientare strategie di sviluppo, registrazione e post-approvazione.
Un cambio di paradigma
La nuova linea guida ICH Q1 rappresenta molto più di una revisione tecnica. È la sintesi di un cambio di paradigma, in cui la stabilità non è più una semplice “verifica a scadenza”, ma un processo conoscitivo continuo, multidimensionale e armonizzato a livello globale. Una visione che riflette la crescente complessità dei prodotti farmaceutici moderni e l’esigenza di un approccio regolatorio più agile, scientifico e integrato.