Già nel gennaio 2020, dopo i primissimi, confusi, report su una polmonite virale di natura ignota che si stava diffondendo nella regione di Wuhan in Cina, le grandi aziende farmaceutiche e le agenzie sanitarie dei principali Paesi hanno iniziato una campagna di screening di ‘chemoteche’. Si tratta delle collezioni di molecole che sono farmaci approvati o farmaci sperimentali che hanno raggiunto per lo meno la fase 2 di sperimentazione clinica. Questo screening è il punto di partenza di quello strumento della drug discovery chiamato in inglese drug repurposing – riposizionamento di farmaci. Il termine indica il fatto che per un farmaco viene cercata un’applicazione terapeutica diversa da quella originaria.
Serendipity o repurposing
Il concetto in sé non è nuovo, e molti farmaci attualmente usati sono effettivamente frutto di riposizionamento. Per molti anni, questo riposizionamento veniva descritto – efficacemente – con il termine serendipity (“il trovar qualcosa cercandone altre”). Ad esempio, tra storia e leggenda, la scoperta dell’iproniazide. Oggi lo conosciamo come MAO-inibitore impiegato nella depressione maggiore, ma era stato studiato originariamente come possibile antitubercolare, analogo della isoniazide. Somministrato a malati di tubercolosi, l’iproniazide ebbe poco successo come antimicobatterico. Però alzava il tono dell’umore dei pazienti…
Tra gli altri farmaci, molto noti anche al di fuori della cerchia degli esperti, che possono esser definiti frutto di riposizionamento sono il sildenafil (principio attivo del Viagra®). O la talidomide, di infausta memoria per il suo effetto teratogeno ma oggi impiegata proficuamente come antitumorale.
In realtà, il drug repurposing diventa strumento complesso di ricerca farmaceutica attorno agli anni 2000. A quest’epoca si sviluppano, sia concettualmente che tecnologicamente, approcci di screening ad alta resa e si allarga enormemente la capacità di test biologici, cellulari, molecolari, fenotipici.
Recuperare il lavoro svolto
L’idea di fondo della tecnica di riposizionamento si fonda su una considerazione di economicità. Noi sappiamo bene che il tasso di fallimento dei progetti di discovery è elevatissimo. Moltissimi farmaci falliscono infatti in fase avanzata per mancanza di efficacia, per vincoli di marketing o economici. Supponiamo di avere un farmaco che ha non superato la fase 3 (ultima fase clinica, per determinare l’efficacia su larghe coorti di pazienti contro la malattia per cui è stato progettato). Questo farmaco è comunque il frutto di anni di ottimizzazione preclinica e clinica. Se è arrivato in fase 3, vuol dire che non presenta particolari liability farmacocinetiche, che può esser convenientemente formulato e somministrato, che è nota la dose massima somministrabile e, soprattutto, che non presenta tossicità acuta o sub-cronica nel volontario sano.
Queste molecole, assieme a quelle che hanno già ricevuto l’approvazione per una data malattia, costituiscono un ‘serbatoio’ di prodotti ‘pre-ottimizzati’ e pronti per esser sperimentati direttamente sull’uomo per una certa altra malattia. L’importanza di ciò non può sfuggire. In genere la scoperta di un farmaco e la sua ottimizzazione preclinica e clinica prima di esser sperimentato nel malato richiede anni, se non decenni, e una quantità di investimenti incredibilmente elevato. Il riposizionamento di molecole note consente di evitare questa richiesta di tempo e di risorse. Se l’approccio è di fondamentale e insostituibile importanza nel contesto di outbreak epidemici, è altrettanto importante e vantaggioso anche per identificare nuove classi di farmaci per malattie già note.
La protezione del farmaco riposizionato
Raccontato così, sembrerebbe l’uovo di Colombo. Tuttavia, le potenzialità associate alla possibilità di riposizionare vecchi farmaci su malattie e applicazioni nuove si scontrano con vincoli non banali.
Innanzi tutto, è bene osservare che “riposizionare” un farmaco è cosa concettualmente diversa dall’impiegarlo “off label”. L’impiego off label di un farmaco approvato per una data indicazione è materia essenzialmente regolatoria che attiene all’accesso precoce a terapie non ancora autorizzate. Il repurposing, invece, richiede idealmente una nuova autorizzazione. È quindi necessario il completamento delle fasi di sperimentazione clinica avanzate. Il vantaggio è che gran parte della caratterizzazione preclinica e di safety clinica, e in alcuni casi anche di efficacia, è già stato effettuato e quindi può esser evitato con gran risparmio di investimenti e di tempo. Il problema è la protezione della proprietà intellettuale del farmaco riposizionato. Ci sono diversi casi che vale la pena passare in rassegna velocemente.
Il primo è quello probabilmente più frequente. Si tratta del caso di un farmaco approvato per una data malattia e oramai fuori dalla copertura brevettuale da parte dell’originatore. Chi dovesse decidere di cimentarsi nella sperimentazione di repurposing, ed eventualmente nella richiesta di autorizzazione per la nuova patologia, non potrà contare sulla protezione brevettuale “forte” delle nuove entità molecolare. Per il fatto stesso di esser un possibile farmaco riposizionato, la molecola è di dominio pubblico e non può esser protetta come nuova entità molecolare.
Il brevetto di secondo uso
Il farmaco può esser protetto con un cosiddetto brevetto di secondo uso, che è però oggettivamente una protezione debole. Non potrebbe infatti impedire la presenza sul mercato dello stesso farmaco, equivalente, con autorizzazione all’immissione in commercio per la prima indicazione. Il brevetto di secondo uso evidentemente impedisce l’impiego da parte di terzi per l’applicazione coperta da brevetto. Ma è indubbio che – in linea generale – una normale prescrizione senza piano terapeutico renderebbe incredibilmente difficile accertare la violazione brevettuale.
Diverso è il caso di un farmaco ancora sotto protezione brevettuale da parte dell’originatore. In questo caso l’esclusività renderebbe di gran lunga vantaggioso lo sviluppo per la nuova applicazione.
Non disperdere il potenziale
La possibilità del repurposing di farmaci noti, o farmaci che hanno fallito l’indicazione originale, deve far riflettere molto sul fatto che la drug discovery (o la drug re-discovery, nel caso in esame) è una attività prettamente imprenditoriale a dispetto (o nonostante, per meglio dire) le profonde implicazioni etiche sul benessere della società e dell’individuo. La componente di profitto e di ritorno economico dell’investimento spesso bilancia la considerazione scientifica del progetto.
In questo momento, quello che possiamo dire è che esiste un grande potenziale codificato nelle collezioni di farmaci riposizionabili, che vanno considerati in un certo senso un insieme di strutture privilegiate per l’impiego sicuro nell’uomo. A fronte di questa possibilità, però, occorre da una parte garantire – anche con nuovi strumenti giuridici o regolatori – il ritorno economico dell’investimento. Dall’altra parte occorre anche evitare che vengano studiati in fase 2/3 di riposizionamento solo farmaci coperti da brevetto per i quali le spese di investimento nelle fasi cliniche sono sostenibili da un’unica azienda privata. In entrambi i casi è auspicabile, e forse doveroso, un intervento pubblico, normativo e regolatorio prima ancora che finanziario. Questo per non disperdere il potenziale terapeutico verso nuove malattie codificato da vecchi farmaci.
