Quanto è necessario ripetere prove di caratterizzazione su un materiale di confezionamento impiegato da anni, con una composizione nota e una lunga esperienza d’uso? E quando, invece, il cambiamento di una formulazione, di un fornitore o delle condizioni di conservazione richiede nuove evidenze sperimentali?
Sono domande che interessano direttamente lo sviluppo farmaceutico, la qualità e le attività regolatorie. Tornano oggi al centro del confronto negli Stati Uniti, dove la Food and Drug Administration (FDA) sta aggiornando le indicazioni per la valutazione dei container closure systems (CCS), i sistemi di contenimento e chiusura utilizzati per medicinali e prodotti biologici.
La bozza della nuova guidance, pubblicata nell’agosto 2026, intende sostituire un documento del 1999 e le relative domande e risposte del 2002. Il testo introduce un quadro di valutazione basato sul rischio, che comprende la sicurezza dei materiali, la protezione del prodotto, le prestazioni del sistema e i controlli di qualità lungo il ciclo di vita.
L’impostazione è stata accolta favorevolmente dalle associazioni industriali, che tuttavia chiedono maggiore flessibilità nell’applicazione delle raccomandazioni, soprattutto quando si utilizzano materiali e soluzioni di confezionamento già ampiamente caratterizzati.
Le osservazioni, rese note da Regulatory Focus il 21 ottobre, coinvolgono tra gli altri AbbVie, Boehringer Ingelheim, Association for Accessible Medicines (AAM), PhRMA e Parenteral Drug Association (PDA). Il confronto riguarda anche l’allineamento con le linee guida ICH e l’impiego di materiali riciclati nel packaging primario.
Il sistema di confezionamento come componente della qualità
Nel settore farmaceutico, il confezionamento primario svolge funzioni che vanno ben oltre il contenimento fisico del prodotto: deve assicurare un’adeguata protezione dall’ambiente esterno, mantenere la compatibilità con la formulazione e contribuire alla conservazione delle caratteristiche di qualità del medicinale durante il periodo di validità.
Per alcune forme farmaceutiche, il sistema di contenimento e chiusura partecipa inoltre alla somministrazione del prodotto, come avviene nei dispositivi che integrano una funzione di erogazione.
La valutazione di idoneità di un CCS deve quindi considerare una combinazione di fattori: natura dei materiali, caratteristiche del prodotto, via di somministrazione, condizioni di fabbricazione, conservazione e utilizzo.
Una soluzione adeguata per una compressa destinata alla somministrazione orale può richiedere verifiche differenti rispetto a quelle necessarie per una preparazione iniettabile sterile, un prodotto oftalmico o una formulazione per inalazione.
La bozza FDA propone di organizzare queste valutazioni attraverso un approccio basato sul rischio, articolato in requisiti di sicurezza, protezione, compatibilità e prestazioni.
I test devono essere giustificati in relazione al prodotto e al sistema di confezionamento. La stessa FDA chiarisce che il documento non intende proporre un elenco esaustivo di prove o criteri di accettazione applicabili indistintamente a ogni situazione.
Questo principio costituisce il punto di partenza del confronto con l’industria: come tradurre una valutazione basata sul rischio in un programma sperimentale proporzionato, evitando caratterizzazioni ridondanti senza compromettere la sicurezza del medicinale?
Materiali consolidati e conoscenze pregresse
Una delle principali osservazioni presentate dall’industria riguarda il trattamento dei materiali di confezionamento già utilizzati e ampiamente caratterizzati.
L’Association for Accessible Medicines evidenzia che le raccomandazioni sulla caratterizzazione dei componenti e sulla composizione chimica dei materiali potrebbero comportare un carico sperimentale eccessivo per sistemi consolidati, materiali conformi agli standard farmacopeici e prodotti generici che utilizzano piattaforme di confezionamento note.
Secondo l’associazione, la ripetizione di studi che non aggiungono informazioni significative rispetto a quelle già disponibili potrebbe aumentare i costi di sviluppo e ritardare l’ingresso dei medicinali generici sul mercato.
Una posizione analoga è stata espressa da AbbVie, che chiede di riconoscere esplicitamente il valore delle conoscenze pregresse, dei dati storici, dell’esperienza commerciale e delle valutazioni scientifiche del rischio.
La questione riguarda soprattutto la possibilità di adottare strategie di caratterizzazione differenziate. Un materiale nuovo, privo di esperienza d’uso e destinato a entrare in contatto con una formulazione complessa, richiederà generalmente un livello di approfondimento diverso rispetto a un componente già caratterizzato, con una storia di impiego documentata in condizioni pertinenti.
Il ricorso alle conoscenze pregresse, tuttavia, richiede una verifica della loro applicabilità: occorre considerare se il materiale sia effettivamente equivalente a quello già studiato, se la formulazione presenti proprietà comparabili e se le condizioni di utilizzo possano modificare i rischi di interazione tra contenitore e prodotto.
La disponibilità di dati storici può contribuire a ridurre la necessità di nuove prove, ma non elimina l’obbligo di dimostrare l’idoneità del sistema per l’uso previsto. È su questa distinzione che l’industria chiede alla FDA indicazioni più esplicite.
Extractables e leachables, il confronto con ICH Q3E
La valutazione delle sostanze estraibili e cedibili costituisce uno degli aspetti più delicati della caratterizzazione dei sistemi di confezionamento farmaceutico.
Gli extractables sono sostanze che possono essere estratte dai materiali in condizioni sperimentali definite, spesso intenzionalmente più severe rispetto alle normali condizioni d’impiego.
I leachables sono invece sostanze che migrano effettivamente dal sistema di confezionamento al prodotto durante la fabbricazione, la conservazione o l’utilizzo.
La distinzione è fondamentale perché i risultati degli studi sugli extractables permettono di identificare possibili rischi di interazione, mentre quelli sui leachables contribuiscono a valutare l’esposizione reale o prevista del paziente.
La bozza FDA riconosce l’importanza di un approccio basato sul rischio, ma prevede una valutazione degli extractables e leachables commisurata alle caratteristiche del prodotto e alle possibili interazioni con i materiali.
Per i prodotti per i quali tali interazioni sono rilevanti, le raccomandazioni comprendono studi durante il periodo di validità, valutazioni tossicologiche e criteri per identificare e quantificare le sostanze potenzialmente presenti nel medicinale.
Su questo punto, PhRMA, l’International Pharmaceutical Aerosol Consortium on Regulation and Science (IPAC-RS) e Boehringer Ingelheim chiedono maggiore coerenza con la linea guida ICH Q3E, Impurity: Assessment and Control of Extractables and Leachables for Pharmaceuticals and Biologics, attualmente in sviluppo.
Il confronto riguarda, tra gli altri aspetti, l’utilizzo di studi di simulazione accelerata e l’applicazione di soglie analitiche e tossicologiche.
PhRMA osserva che il progetto ICH Q3E contempla la possibilità di utilizzare simulazioni accelerate in determinate condizioni, mentre la bozza FDA non chiarirebbe sufficientemente quando tali studi possano essere considerati appropriati rispetto alle prove condotte durante il periodo di validità.
Boehringer Ingelheim richiama inoltre la necessità di armonizzare l’impostazione delle soglie utilizzate nella valutazione degli extractables e leachables.
Un ulteriore punto sollevato riguarda le forme farmaceutiche orali, per le quali l’azienda chiede un’applicazione più selettiva degli studi, tenendo conto della natura della formulazione e della capacità dei suoi componenti di estrarre sostanze dai materiali plastici.
La richiesta è di evitare un’applicazione indifferenziata degli studi, mantenendo l’attenzione sulle situazioni in cui esiste un rischio scientificamente plausibile di migrazione.
L’allineamento con ICH Q3E assume particolare importanza per le aziende che sviluppano e commercializzano medicinali in più mercati, perché differenze nelle aspettative regolatorie possono comportare programmi analitici e documentali distinti.
Materiali riciclati nel packaging primario, una questione ancora aperta
Tra le osservazioni presentate alla FDA emerge anche il tema dell’impiego di plastiche riciclate nei componenti del confezionamento primario: la bozza della guidance raccomanda di non utilizzare plastica riciclata post-consumo (post-consumer recycled, PCR) nella fabbricazione dei componenti destinati al contatto diretto con il medicinale.
Per il confezionamento secondario, invece, il documento prevede che l’eventuale utilizzo di questi materiali sia accompagnato da appropriate valutazioni di sicurezza e compatibilità.
PhRMA e PDA chiedono di riconsiderare questa posizione, sostenendo la possibilità di valutare l’impiego di materiali riciclati caso per caso, quando esistano evidenze scientifiche adeguate a dimostrarne l’idoneità.
In particolare, PDA richiama le disposizioni statunitensi sui materiali a contatto con gli alimenti e propone di considerare l’utilizzo di plastiche PCR anche nel confezionamento primario delle forme solide orali, qualora soddisfino i requisiti pertinenti.
La questione è rilevante perché la sostenibilità del packaging si confronta con vincoli tecnici e regolatori particolarmente stringenti.
L’impiego di materiali riciclati può introdurre una variabilità nella composizione e nella presenza di impurità potenzialmente non riscontrabile, o più controllabile, nei materiali vergini. La valutazione deve quindi tenere conto dell’origine del materiale, dei processi di riciclo e della capacità di garantire caratteristiche riproducibili.
Anche il riferimento alla conformità per il contatto alimentare richiede cautela. Le condizioni di esposizione associate a un medicinale, la durata della conservazione e le proprietà della formulazione possono essere differenti da quelle considerate per un alimento.
La richiesta dell’industria riguarda dunque la possibilità di dimostrare la sicurezza attraverso un percorso scientifico appropriato, anziché escludere preventivamente una categoria di materiali.
Al momento, questa posizione rappresenta una proposta formulata durante la consultazione, non un’autorizzazione della FDA all’impiego generalizzato di plastiche riciclate nel packaging primario farmaceutico.
Cambio di fornitore e continuità degli approvvigionamenti
Un altro tema affrontato nelle osservazioni riguarda la gestione delle modifiche ai componenti e ai fornitori dei sistemi di confezionamento dopo l’autorizzazione del medicinale.
La questione assume particolare rilievo in presenza di interruzioni della supply chain o quando un’azienda deve qualificare una fonte alternativa per assicurare la continuità produttiva.
La sostituzione di un componente apparentemente equivalente può comportare variazioni nelle caratteristiche dei materiali, nei processi di fabbricazione o nel profilo delle sostanze potenzialmente cedibili.
Diventa quindi necessario stabilire quali evidenze siano sufficienti per dimostrare che il nuovo componente mantiene le prestazioni richieste e non introduce rischi aggiuntivi per il prodotto.
L’AAM chiede alla FDA indicazioni operative più chiare per la gestione dei cambiamenti di fornitore e delle sostituzioni con materiali equivalenti, soprattutto nell’ambito dei medicinali generici.
Il problema riguarda la proporzionalità della valutazione e la disponibilità di informazioni tecniche. In alcuni casi, il confronto tra specifiche, composizione, caratteristiche del componente e precedenti dati di caratterizzazione può contribuire a circoscrivere le verifiche necessarie. In altri, modifiche meno evidenti potrebbero richiedere studi aggiuntivi di compatibilità, stabilità o integrità del sistema.
La valutazione dovrebbe pertanto considerare l’impatto effettivo della modifica sul prodotto e l’adeguatezza dei dati disponibili a sostenerla.
Il tema si collega alla gestione del ciclo di vita del medicinale e alla necessità di conciliare il mantenimento dello stato di controllo con una sufficiente flessibilità nell’approvvigionamento dei materiali.
Sistemi combinati e integrità della chiusura
Il confronto coinvolge anche i prodotti combinati, nei quali il sistema di confezionamento può integrare componenti destinati alla somministrazione del medicinale.
In queste situazioni, le prestazioni del container closure system devono essere valutate considerando sia la capacità di proteggere il prodotto sia le eventuali funzioni connesse alla sua erogazione.
PhRMA e AAM chiedono che la guida distingua più chiaramente le responsabilità e le prestazioni attribuibili al sistema di contenimento e chiusura da quelle proprie di altri componenti del dispositivo.
Un’ulteriore osservazione riguarda il container closure integrity testing (CCIT), in particolare per i prodotti realizzati mediante tecnologia blow-fill-seal (BFS).
L’AAM contesta l’interpretazione secondo cui sarebbe necessario sottoporre il 100% delle unità BFS a prove deterministiche di integrità mediante tecniche quali il rilevamento ad alta tensione o la misura delle perdite sotto vuoto.
L’associazione chiede che le raccomandazioni siano chiarite e rese coerenti con i requisiti applicabili alla produzione sterile, distinguendo gli obblighi di ispezione dalle specifiche modalità di verifica dell’integrità della chiusura.
Il tema riguarda la scelta delle tecnologie di controllo e la definizione di una strategia capace di dimostrare l’integrità del sistema, in funzione del processo produttivo e delle caratteristiche del prodotto.
Anche in questo caso, l’eventuale modifica delle indicazioni FDA non cambierebbe l’obiettivo di assicurare la protezione del medicinale dalla contaminazione, ma potrebbe incidere sulle modalità con cui le aziende documentano il raggiungimento di tale obiettivo.
Quali conseguenze per l’industria farmaceutica
La revisione delle indicazioni FDA arriva in una fase in cui lo sviluppo dei sistemi di confezionamento deve confrontarsi con esigenze diverse: protezione del prodotto, continuità delle forniture, razionalizzazione delle attività di controllo e sostenibilità ambientale.
Le osservazioni dell’industria mostrano un orientamento condiviso verso una maggiore valorizzazione delle evidenze scientifiche disponibili, ma lasciano aperta una questione essenziale: stabilire quando le conoscenze pregresse siano sufficienti e quando sia necessario produrre nuovi dati.
Una valutazione basata sul rischio richiede che le scelte sperimentali siano motivate e documentate. Ridurre il numero di prove può essere appropriato se le informazioni disponibili consentono di dimostrare in modo adeguato sicurezza, compatibilità e prestazioni del sistema. In assenza di tali evidenze, una riduzione dei test potrebbe invece lasciare irrisolti rischi rilevanti per la qualità del medicinale.
Per le aziende, l’evoluzione delle raccomandazioni potrà incidere sulle strategie di sviluppo del packaging, sulla qualificazione dei materiali, sulla gestione dei fornitori e sulla preparazione della documentazione regolatoria.
La nuova guidance FDA resta per il momento una bozza. Le osservazioni raccolte durante la consultazione saranno valutate dall’autorità prima dell’eventuale pubblicazione della versione definitiva.
Il confronto emerso nell’ottobre 2026 permette comunque di individuare le questioni sulle quali si concentrerà l’attenzione: valore delle conoscenze pregresse, proporzionalità delle prove, armonizzazione internazionale e possibilità di introdurre materiali e soluzioni alternative.
La loro risoluzione avrà conseguenze sulle modalità con cui l’industria dimostra l’idoneità dei sistemi di confezionamento, un elemento essenziale per garantire la qualità dei medicinali lungo l’intero ciclo di vita.
Fonti
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FDA, agosto 2026. Container Closure Systems for Human Drugs and Biological Products – Draft Guidance for Industry. Documento ufficiale in consultazione.
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Eglovitch J. S., 21 ottobre 2026. Drugmakers urge FDA take more flexible approach to container closure testing. Regulatory Focus, RAPS.
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FDA, 1999. Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics. Guidance attualmente definitiva.
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