Dalla disgregazione alla dissoluzione con la computer vision

La dissoluzione delle compresse rappresenta uno degli aspetti più complessi dello sviluppo delle forme farmaceutiche solide orali. Le caratteristiche del principio attivo, la composizione della formulazione e le condizioni di processo possono influenzare il profilo di dissoluzione attraverso meccanismi differenti, difficili da descrivere con un unico modello predittivo.

Per affrontare questa complessità, un gruppo di ricerca di Pfizer sta sviluppando un metodo che combina computer vision e modellazione meccanicistica. L’obiettivo è misurare direttamente la cinetica di disgregazione delle compresse e utilizzare queste informazioni per migliorare la previsione della dissoluzione del principio attivo.

L’approccio, illustrato da Hyunhong James Min, Senior Scientist di Pfizer, in un’intervista a Pharmaceutical Online, sarà presentato il 28 ottobre nell’ambito di AAPS PharmSci 360. La ricerca si inserisce nelle attività dedicate all’automazione dello sviluppo formulativo, dove la disponibilità di modelli predittivi affidabili costituisce una condizione importante per ridurre il numero di esperimenti necessari.

Disgregazione e dissoluzione, due fenomeni da distinguere

La disgregazione e la dissoluzione sono processi collegati, ma descrivono fenomeni fisici differenti: la disgregazione riguarda la perdita di integrità della compressa e la sua progressiva frammentazione in aggregati e particelle. La dissoluzione consiste invece nel passaggio del principio attivo dalla fase solida alla soluzione.

Nelle forme farmaceutiche a rilascio immediato, la disgregazione può contribuire a rendere disponibile una maggiore superficie del principio attivo al contatto con il mezzo di dissoluzione. Tuttavia, il rapporto tra i due fenomeni non è necessariamente diretto.

Le particelle liberate dalla compressa possono infatti mantenere strutture aggregate, interagire con gli eccipienti o presentare condizioni di bagnabilità e dispersione differenti rispetto al principio attivo esaminato come polvere.

Queste differenze diventano particolarmente rilevanti per i principi attivi scarsamente solubili, per i quali il comportamento all’interno della formulazione può discostarsi sensibilmente da quello osservato in prove condotte sulla sola sostanza attiva.

Secondo Min, uno dei limiti degli approcci tradizionali consiste proprio nel tentativo di prevedere la dissoluzione della compressa partendo dal comportamento della polvere, senza rappresentare adeguatamente le trasformazioni fisiche che avvengono durante la disgregazione.

Separare i due fenomeni permette invece di valutare più precisamente il contributo della formulazione e delle condizioni di processo.

Come funziona il metodo sviluppato da Pfizer

Il sistema utilizza tecniche di computer vision per analizzare filmati acquisiti durante la disgregazione della compressa.

L’elaborazione delle immagini consente di identificare il contorno della compressa e monitorare nel tempo le variazioni della sua area proiettata. In questo modo è possibile ottenere informazioni sull’evoluzione geometrica associata ai fenomeni di imbibizione, rigonfiamento ed erosione.

Per l’analisi viene impiegato Segment Anything Model (SAM), un modello di segmentazione delle immagini sviluppato da Meta, nella versione SAM 2.

Il sistema utilizza una telecamera da microscopia con una risoluzione spaziale di circa 24 micrometri per pixel. Le prestazioni del modello vengono controllate attraverso un indicatore di affidabilità della segmentazione, con interventi manuali quando l’identificazione dei contorni risulta incerta.

L’elemento distintivo dell’approccio non risiede soltanto nell’acquisizione automatizzata delle immagini, ma soprattutto nell’utilizzo quantitativo delle informazioni ottenute.
Le variazioni dell’area proiettata vengono infatti trasformate in dati sulla cinetica di disgregazione e integrate in un modello matematico della dissoluzione.
Questo consente di sostituire, almeno in parte, le ipotesi semplificative sul comportamento della compressa con misurazioni sperimentali del processo.

Dalle immagini alla previsione della dissoluzione

Il modello proposto da Pfizer combina la cinetica di disgregazione misurata sperimentalmente con una descrizione della dissoluzione basata sull’equazione di Noyes-Brunner.

Quest’ultima rappresenta la dissoluzione in funzione di parametri quali superficie disponibile, condizioni di trasferimento di massa e differenza tra concentrazione di saturazione e concentrazione nel mezzo.

L’integrazione avviene attraverso un approccio di population balance modelling, che permette di descrivere l’evoluzione delle popolazioni di particelle durante le trasformazioni considerate.

Nel modello, la perdita di materiale associata all’erosione della compressa viene utilizzata per rappresentare l’ingresso del principio attivo nel percorso di dissoluzione.

A questa descrizione viene aggiunto un fattore determinato mediante adattamento ai dati sperimentali, necessario per rappresentare gli effetti della formulazione e della lavorazione che non risultano completamente descritti dalle equazioni meccanicistiche.

La scelta risponde a un problema specifico: il principio attivo liberato dalla compressa può attraversare stati intermedi, per esempio sotto forma di granuli o aggregati, prima di comportarsi come una popolazione di particelle primarie.
Il fattore empirico permette quindi di tenere conto complessivamente di questi effetti senza pretendere di descrivere singolarmente tutti i fenomeni coinvolti.

Nel confronto tra differenti strategie di modellazione, i ricercatori hanno osservato che l’introduzione esplicita della disgregazione permette di migliorare le previsioni rispetto a un modello costruito esclusivamente sulla dissoluzione della polvere.

Un modello più flessibile, nel quale il fattore correttivo varia nel tempo, ha fornito un buon adattamento ai dati utilizzati per la calibrazione, ma risultati meno soddisfacenti quando è stato applicato a condizioni differenti senza ulteriori adattamenti.

Questo comportamento suggerisce un rischio di overfitting e sottolinea l’importanza di verificare la capacità predittiva dei modelli anche al di fuori delle condizioni sperimentali impiegate per costruirli.

Il ruolo della computer vision nello sviluppo formulativo

L’interesse industriale del metodo emerge soprattutto considerando le prospettive dell’automazione di laboratorio.

Nello sviluppo delle forme solide orali, la valutazione del profilo di dissoluzione richiede prove sperimentali che possono diventare un limite alla velocità dei cicli di formulazione e ottimizzazione.

La variabilità delle misurazioni, inoltre, può rendere difficile distinguere gli effetti prodotti da modifiche relativamente contenute della composizione o delle condizioni di processo.

L’impiego di un modello che integri informazioni sperimentali sulla disgregazione potrebbe contribuire a orientare la scelta delle formulazioni da sottoporre alle prove successive.
Un possibile ambito applicativo riguarda, per esempio, la valutazione dell’effetto della lubrificazione delle miscele.

Partendo da compresse prodotte in condizioni differenti, il modello potrebbe essere utilizzato per prevedere il comportamento di formulazioni ottenute con livelli intermedi di lubrificante e individuare quelle per cui risulta più utile eseguire ulteriori test.

In questa prospettiva, il modello non sostituirebbe automaticamente le prove sperimentali di dissoluzione, ma potrebbe contribuire a selezionarle sulla base di una migliore comprensione dei fenomeni fisici coinvolti.

Min ipotizza una potenziale riduzione del lavoro sperimentale nell’ordine del 50%, precisando tuttavia che si tratta di una stima ancora da verificare attraverso ulteriori studi.

Non sono quindi disponibili risultati sufficienti per quantificare i risparmi effettivamente ottenibili nell’applicazione sistematica del metodo.

I limiti delle misurazioni bidimensionali

Uno degli aspetti ancora aperti riguarda la capacità delle immagini bidimensionali di rappresentare la disgregazione effettiva della compressa.
Il metodo attuale utilizza le variazioni dell’area proiettata e assume una relazione tra la riduzione di tale area e la quantità di materiale eroso.
Questa semplificazione presenta alcuni limiti.

Una compressa può infatti erodersi in modo differente sulle diverse superfici esposte al mezzo di dissoluzione. L’orientamento rispetto alla telecamera e le modifiche della geometria tridimensionale possono influenzare le misurazioni senza corrispondere necessariamente a variazioni proporzionali della massa o del volume residui.

L’area proiettata costituisce dunque un indicatore indiretto dell’evoluzione fisica della compressa, la cui relazione con la quantità di materiale disgregato deve essere valutata in funzione delle caratteristiche della formulazione.

Tra i possibili sviluppi, Pfizer considera l’impiego di sistemi di acquisizione da più angolazioni, per ottenere una descrizione tridimensionale della geometria e migliorare la rappresentazione dei fenomeni di erosione.

Rimane inoltre necessario ampliare la base sperimentale e verificare l’affidabilità delle previsioni per formulazioni, principi attivi e condizioni di processo differenti.

Verso laboratori di sviluppo sempre più automatizzati

La ricerca si inserisce in una tendenza più ampia della ricerca e sviluppo farmaceutica, orientata all’integrazione tra automazione sperimentale, analisi dei dati e modellazione predittiva.

Nei sistemi di laboratorio a ciclo chiuso, o closed-loop, i risultati degli esperimenti vengono utilizzati per aggiornare i modelli e guidare automaticamente la scelta delle condizioni da valutare nei cicli successivi.

Per rendere applicabile questo approccio allo sviluppo delle forme solide orali, è necessario disporre di strumenti capaci di rappresentare relazioni complesse tra proprietà dei materiali, composizione della formulazione, parametri di processo e prestazioni del prodotto.

La computer vision può contribuire a questo obiettivo introducendo misurazioni quantitative di fenomeni fisici che, nei modelli tradizionali, vengono spesso rappresentati attraverso ipotesi semplificative.

Il lavoro di Pfizer si colloca ancora in una fase di sviluppo. Il prossimo passaggio indicato dai ricercatori consiste nell’integrare il sistema in un flusso di lavoro automatizzato e verificarne le prestazioni in condizioni operative.

La prospettiva è quella di uno sviluppo formulativo nel quale le informazioni ottenute durante ogni esperimento contribuiscano progressivamente a migliorare la capacità di prevedere il comportamento delle formulazioni successive.

Per l’industria farmaceutica, il valore potenziale di questo approccio dipenderà dalla sua capacità di fornire previsioni sufficientemente robuste da orientare le decisioni sperimentali, mantenendo il necessario ricorso alle prove di caratterizzazione e alle verifiche previste per lo sviluppo del prodotto.

Fonti

1. Anderson K. (15 ottobre 2026). Capturing Tablet Disintegration for Improved OSD Development. Pharmaceutical Online. Intervista a Hyunhong James Min, Pfizer.

2. AAPS PharmSci 360, 28 ottobre 2026. Computer Vision Enabled Tablet Disintegration and Dissolution for Automated Formulation and Process Development. Programma scientifico.

3. Disintegration testing augmented by computer Vision technology, 2022. Ricerca sul monitoraggio della disgregazione mediante analisi delle immagini.

4. Advanced analysis of disintegrating pharmaceutical compacts using deep learning-based segmentation of time-resolved micro-tomography images, 2024. Ricerca sulle tecniche di imaging applicate alla caratterizzazione della disgregazione.