Un lotto di terapia cellulare può rispettare le specifiche di identità, purezza e vitalità e lasciare comunque aperta una domanda: le cellule svolgono l’attività biologica per cui sono state prodotte? Allo stesso modo, un risultato favorevole nel saggio di potenza dice qualcosa sul campione esaminato, ma da solo non spiega perché il processo sia in grado di ottenere quella prestazione con continuità. Sono due domande diverse, e una strategia di potenza deve rispondere a entrambe.
Il 2 novembre 2026 la FDA ha pubblicato la guida definitiva Potency Assurance for Cellular and Gene Therapy Products, che sostituisce il documento del 2011 dedicato ai test di potenza. La guida raccomanda di costruire una strategia fondata sulle conoscenze scientifiche e sul rischio, dalle prime fasi dello sviluppo fino alla verifica dopo la commercializzazione. È una guida finale statunitense: per le aziende europee che sviluppano prodotti destinati agli Stati Uniti, è un riferimento per impostare il dossier e il confronto con l’agenzia. Il quadro regolatorio dell’Unione europea resta distinto.
Che cosa dimostra il saggio di potenza
La potenza riguarda la capacità del prodotto di esercitare l’attività biologica prevista. Per misurarla occorre prima stabilire quale funzione sia rilevante e quanto il metodo scelto riesca a descriverla. Per una terapia cellulare progettata per riconoscere ed eliminare cellule bersaglio, ad esempio, misurare l’espressione del recettore può aiutare a caratterizzare il prodotto. Una prova funzionale di citotossicità risponde a una domanda diversa: in condizioni definite, le cellule sono in grado di esercitare l’attività attesa sul bersaglio?
Anche un saggio funzionale ha limiti che vanno dichiarati. Le condizioni in vitro non riproducono tutto ciò che accade nel paziente e il risultato va interpretato alla luce della variabilità del metodo, del campione e dei reagenti. La domanda utile, quindi, è quanto il saggio sia informativo per la decisione che deve sostenere. Un metodo usato per caratterizzare il prodotto in sviluppo può avere tempi e complessità gestibili in laboratorio, ma incompatibili con la finestra di rilascio. Un metodo più rapido può essere adatto alla routine se il suo legame con l’attività biologica rilevante è sostenuto dai dati.
Per alcuni prodotti può essere utile combinare misure complementari. In quel caso bisogna spiegare che cosa aggiunge ciascuna e come interpretare eventuali risultati discordanti. Se l’espressione del recettore rientra nell’intervallo atteso, ma il saggio funzionale mostra un calo, le due misure non si compensano. La discordanza apre un’indagine: il segnale dipende dal prodotto, dalla preparazione del campione o dalle condizioni del saggio?
Che cosa deve dimostrare il processo
Il laboratorio misura l’attività del campione ricevuto. Il team di produzione deve poter ricostruire quali condizioni hanno contribuito a preservarla e quali variazioni potrebbero comprometterla. Il passaggio dal potency testing alla potency assurance si vede qui: il dato finale acquista valore se può essere letto insieme alla storia del lotto.
In un processo cellulare, per esempio, la variabilità del materiale di partenza, la durata della coltura e le condizioni di congelamento e scongelamento sono fattori da valutare in funzione del prodotto. Una fase di espansione può dare una resa soddisfacente e lasciare aperta la questione di come sia cambiata l’attività funzionale. Per capire se quel passaggio richieda un controllo specifico, occorre collegare i dati di processo e quelli analitici. Un parametro merita un limite o un monitoraggio mirato quando le conoscenze disponibili ne sostengono il ruolo nella strategia di controllo.
Un altro punto è la rappresentatività del campione. Se la prova viene eseguita prima del congelamento e il prodotto viene somministrato dopo lo scongelamento, bisogna giustificare che cosa quel dato dica sul prodotto nelle condizioni previste d’uso. La risposta può coinvolgere studi di caratterizzazione e stabilità, oltre ai controlli di routine. Il compito del dossier è rendere leggibile il collegamento tra queste evidenze.
Il rilascio mette alla prova la strategia
Per un team CMC, il momento più istruttivo è spesso quello in cui i dati non si allineano.
Immaginiamo un lotto che soddisfi il criterio di accettazione del saggio di potenza, con un risultato vicino al limite e una deviazione documentata durante una fase potenzialmente rilevante. Il valore del test va letto insieme all’indagine sulla deviazione, alle prestazioni del metodo e alla storia del processo. Anche la sequenza opposta richiede disciplina: una storia produttiva senza deviazioni non giustifica ignorare un risultato fuori specifica.
Per rendere questa valutazione praticabile, sviluppo analitico, produzione e qualità devono accordarsi prima su quali dati raccogliere, come interpretarli e chi li valuta. Una strategia impostata presto permette anche di riconoscere i cambiamenti graduali. Se più lotti restano conformi ma i risultati si spostano progressivamente verso un limite, il trend può meritare un’indagine prima che si verifichi un fuori specifica. La prima verifica riguarda sia il processo sia il sistema di misura: un cambiamento di reagente, di materiale di riferimento o di condizioni operative del laboratorio può alterare la lettura.
Comparabilità e trasferimento al nuovo sito
Un cambio di sito mette alla prova sia il processo sia la capacità di misurarne il risultato. È utile separare due domande: il metodo funziona in modo comparabile nel laboratorio ricevente? E il prodotto ottenuto nel nuovo sito conserva le caratteristiche rilevanti, compresa l’attività biologica? Il primo quesito riguarda il trasferimento analitico; il secondo, la comparabilità del prodotto dopo la modifica. Un primo lotto completato con successo è un passaggio operativo. Per giudicare il trasferimento occorrono dati interpretati rispetto a criteri definiti in anticipo.
Si immagini che i primi lotti del sito ricevente diano valori di potenza più bassi di quelli storici, pur rimanendo entro specifica. Prima di attribuire la differenza al nuovo processo, conviene verificare se i due laboratori usino gli stessi riferimenti, preparino i campioni nello stesso modo e ottengano risultati confrontabili su campioni comuni. Una volta chiarito quanto della differenza possa dipendere dalla misura, si possono esaminare con maggiore precisione i passaggi produttivi modificati. Lo stesso ragionamento vale quando cambiano scala, apparecchiatura o materiale di partenza.
La strategia di potenza come lavoro di squadra
Se dopo un trasferimento di sito il saggio restituisce valori di potenza più bassi, ciascuna funzione ha una parte della risposta. Lo sviluppo analitico verifica se i risultati dei due laboratori sono confrontabili; la produzione ricostruisce che cosa è cambiato nel processo; la qualità valuta come gestire il segnale; il regolatorio stabilisce quali evidenze servono per documentare la modifica. La decisione prende forma mettendo insieme queste informazioni.
È questo il filo di ATMP Nexus – Connecting expertise across the product lifecycle, il percorso di MakingEducation dedicato alle terapie avanzate. Il caso della potenza mostra perché questa prospettiva è utile: una scelta fatta nello sviluppo di un metodo può avere conseguenze sul rilascio di un lotto, sulla comparabilità dopo un trasferimento e sulle evidenze da presentare nel dossier.
Fonti e riferimenti
- FDA. Potency Assurance for Cellular and Gene Therapy Products. Guida definitiva, novembre 2026.
- FDA. FDA Provides Clarity to Support Cell and Gene Therapy Development and Quality. Comunicazione del 2 novembre 2026.
- EMA. Guideline on potency testing of cell based immunotherapy medicinal products for the treatment of cancer.
- ICH. Q2(R2) – Validation of Analytical Procedures. Versione finale, 2023.
- EMA. Comparability considerations for advanced therapy medicinal products (ATMPs). Reflection paper.
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