GMP qualità e valore aggiunto

Nel lungo e complesso percorso che conduce dal principio attivo al farmaco, le GMP (Good manufacturing practices) rappresentano un riferimento per ogni fase della produzione, un insieme di norme che regolano i processi e le attrezzature nell’ottica di assicurare al prodotto gli standard di qualità appropriati.

Le GMP descrivono:

• i processi validati
• i requisiti della formazione del personale impiegato nella produzione dei farmaci
• le procedure di pulizia e sanitizzazione
• le caratteristiche dei locali e delle attrezzature
• la gestione dei reclami e dei richiami dei prodotti dal mercato
• le verifiche periodiche da effettuare per ottenere un prodotto compatibile con gli elevati standard di qualità richiesti nel farmaceutico.

Tradizionalmente, offrono la garanzia della compliance del medicinale in termini di qualità per non lasciare spazio alla possibilità di un errore che comprometta, direttamente o indirettamente, la salute del paziente.

La regolamentazione e la produzione dei farmaci sono temi di respiro internazionale con profonde ricadute sulla sicurezza delle persone. Pertanto è necessaria non solo un’armonizzazione globale degli sforzi normativi ma anche il mutuo riconoscimento delle iniziative unilaterali. Anche dal punto di vista delle GMP, leggi e principi sono fondamentalmente simili fra Europa e Stati Uniti, pur caratterizzate da alcune peculiarità nei dettagli che arricchiscono le rispettive linee guida.

Il substrato regolatorio europeo alla base delle GMP è costituito dalle due direttive 2001/83/EC e 2001/94/EC e dall’EudraLex volume 4 della Commissione Europea. Le disposizioni sono state recepite in Italia con il Decreto Legislativo n. 219/2006.

“The holder of a manufacturing authorization shall at least be obliged: […]

(f) to comply with the principles and guidelines of good manufacturing practice for medicinal products and to use as starting materials only active substances, which have been manufactured in accordance with the detailed guidelines on good manufacturing practice for starting materials”

EU Directive 2001/83/EC, art. 47

GMP: obbligo o opportunità?

La conformità alle GMP è un requisito previsto dalla legge per le aziende farmaceutiche e per tutti i produttori di beni health related. Questi vengono regolarmente ispezionati dal regolatore per la verifica degli adempimenti.

Sappiamo quanto il sentimento comune viri al negativo per effetto di parole come “obbligo”, come rapidamente si sintonizzi sulla frequenza della necessità piuttosto che della virtù. Ma potremmo rovesciare la prospettiva provando con una una chiave di lettura alternativa?

Il cambio di paradigma sulle GMP coincide con l’introduzione del concetto di Quality by design (QdB). Questo concetto riconosce la qualità del prodotto non tanto come un attributo del risultato finale del processo produttivo, ma piuttosto come il risultato della sua verifica continua. Un principio che si avvale di metodologie statistiche, analitiche e di risk management per la progettazione, lo sviluppo e la produzione di farmaci aderenti a standard sempre più raffinati.

L’implementazione delle linee guida ICH-Q8 (Pharmaceutical development), Q9 (Quality risk management), Q10 (Pharmaceutical quality system) e Q11 (Development and manufacture of drug substances) ha rivoluzionato il concetto di qualità nel pharma. Ha infatti impresso a processi e procedure il rinnovamento necessario a renderli coerenti con il grado di innovazione raggiunto nel frattempo da scienza e tecnologia.

Una qualità migliore, dunque, a vantaggio della robustezza del processo, della minore incidenza di difetti nei lotti e di costi di produzione inferiori.

La qualità come risultato di un equilibrio sinergico

Più nel dettaglio, come viene codificata la qualità nella produzione del farmaco?

Non è solo una questione di sicurezza ed efficacia, benché questi aspetti siano imprescindibili per un prodotto che determina un così ampio impatto sulla salute.

Il concetto di qualità ha a che vedere con molti altri parametri, come la disponibilità del farmaco, la sua idoneità per l’uso e il rispetto dei requisiti normativi. Inoltre, ce lo insegna il QbD, non è circoscritto al risultato finale, ma è l’effetto dell’intero processo produttivo.

Esiste, poi, la nozione di qualità percepita. È definita dalla valutazione finale dell’utente, sempre più informato e attento alla salute e abituato ad attingere a un mercato esteso. Oggi il pharma deve soddisfare aspettative di innovazione di gran lunga superiori al passato, oltre a fare i conti con le esigenze di sostenibilità, sia economica che ambientale.

Ci si muove quindi su un affilato crinale. In equilibrio fra soddisfazione delle attese di cambiamento e necessità di contenimento dei costi. Fra la strutturale inerzia dell’industria dei farmaci e la spinta a massimizzare dinamismo e flessibilità.

In questo senso, le normative che integrano le trasformazioni sociali e tecnologiche dei nostri tempi devono essere viste come un’opportunità (impegnativa) di crescita e di creazione di valore.

Occuparsi degli impianti significa preoccuparsi della reputazione

La manutenzione delle apparecchiature, vitale per assicurare all’intero impianto produttivo condizioni di sicurezza e corretto funzionamento, ha dunque un ruolo fondamentale nel mantenimento della reputation di un’azienda, in particolare se farmaceutica. Non è difficile immaginare l’effetto prodotto sull’immagine di un brand dalla diffusione di notizie sull’inefficienza di un impianto o su un incidente occorso durante una fase della fabbricazione di un medicinale.

La scarsa aderenza alle GMP, il continuo ricorso alla riparazione reattiva, l’assenza di una manutenzione strutturata comportano inevitabilmente amplificazione dei costi, perdita della capacità produttiva, riduzione della qualità del prodotto. Ma anche, specialmente a seguito di reclami o di un ritiro del farmaco dal mercato, un danno reputazionale potenzialmente fatale per un’azienda.

Le ripercussioni del caso nitrosammine sono un tema attuale che continua ad assorbire sforzi notevoli in termini di reputation management.

Qualità: un concetto per nulla scontato

La conformità alle GMP impone che l’intero complesso del sistema qualità sia documentato in ogni sua parte. In più, deve essere conosciuto e condiviso da tutti i livelli del personale. Deve inoltre comprendere la struttura organizzativa, le procedure, i processi, le risorse adeguate, le azioni e le attività correlate alla qualità del prodotto. Qualunque deviazione dagli standard deve essere documentata e giustificata.

“The manufacturer shall establish and implement an effective pharmaceutical quality assurance system, involving the active participation of the management and personnel of the different departments”

EU Directive 2003/94/EC, art. 6

Esportando una buona parte della loro produzione nel mercato statunitense, le aziende italiane sono regolarmente sottoposte alle severe ispezioni di FDA. Una garanzia di qualità, quindi, per la nostra industria. Che non può beneficiare dei medesimi standard nell’importazione dei principi attivi, per la maggior parte acquistati da Cina e India. In questi Paesi, infatti, l’osservanza alle GMP non viene sempre verificata e le ispezioni da parte di organismi internazionali riconosciuti non sono sistematiche (vedi: Reputation, una questione di fiducia).

Questa criticità, che nasce dall’impossibilità attuale dell’implementazione globale di regole armonizzate, è un forte limite per la garanzia di qualità dei prodotti. Ed è certamente un fattore che invita a lavorare sul regolatorio internazionale e a ripensare le logiche dell’importazione.