Un principio attivo viene prodotto in India. Entra nella supply chain di un’azienda europea, viene utilizzato per produrre medicinali destinati a diversi mercati e finisce, direttamente o indirettamente, sotto la responsabilità di più autorità regolatorie.
Chi deve ispezionare quello stabilimento? La risposta più intuitiva, rischia di essere anche la meno sostenibile.
Non tanto perché i controlli siano troppi. Il problema è piuttosto capire se abbia senso che autorità diverse impieghino ispettori, tempo e risorse per verificare separatamente lo stesso sito, magari a pochi mesi di distanza, quando una parte consistente delle informazioni raccolte potrebbe essere condivisa.
È su questo terreno che si muove l’International Active Pharmaceutical Ingredient Inspection Programme, il programma internazionale dedicato alle ispezioni dei produttori di principi attivi. Avviato come progetto pilota nel 2008-2010 e diventato stabile nel 2011, ha progressivamente costruito una rete di collaborazione tra autorità regolatorie.
Il nuovo rapporto pubblicato dall’European Medicines Agency il 14 settembre 2026 fotografa ciò che è accaduto tra il 2017 e il 2024. Nel periodo considerato il programma è passato da 10 a 13 autorità partecipanti, con l’ingresso, tra gli altri, di Health Canada, della giapponese PMDA e della brasiliana ANVISA.
Dietro questi numeri c’è però una questione più interessante della semplice cooperazione amministrativa. C’è un sistema regolatorio che sta imparando a fidarsi del lavoro degli altri.
Novecentotrentasei siti e un problema di sovrapposizione
Tra il 2017 e il 2024 sono state condivise informazioni relative a 936 siti ispezionati. Il volume complessivo delle ispezioni è aumentato di circa il 50% rispetto al precedente periodo di osservazione e il 69% dei siti identificati risultava di interesse comune per più autorità partecipanti.
È proprio quel 69% a raccontare bene la geografia dell’industria farmaceutica contemporanea.
Uno stesso produttore di principio attivo può infatti alimentare supply chain che attraversano numerosi mercati. Il sito produttivo è uno; le autorità che hanno interesse a conoscerne lo stato di conformità possono essere molte.
Se ciascuna agisce autonomamente, la conseguenza è quasi inevitabile: una parte delle attività ispettive si sovrappone.
La questione diventa ancora più rilevante considerando che le risorse ispettive non sono infinite. Un’ispezione GMP richiede competenze specialistiche, preparazione, presenza sul sito o attività da remoto, valutazione della documentazione, redazione del rapporto e gestione degli eventuali follow-up. Utilizzare più volte queste risorse sullo stesso stabilimento significa anche sottrarle ad altri siti che potrebbero richiedere attenzione.
Da qui nasce la logica della reliance. Nel periodo analizzato dal rapporto EMA, 107 siti hanno beneficiato di forme di inspection reliance: un’autorità ha cioè potuto utilizzare il lavoro ispettivo svolto da un’altra come elemento del proprio processo di supervisione.
È un passaggio meno banale di quanto possa sembrare.
Fidarsi non significa rinunciare a controllare
La parola reliance può essere ingannevole se interpretata come una delega del controllo.
Il principio è diverso. Un’autorità regolatoria mantiene la propria responsabilità decisionale, ma può utilizzare valutazioni e informazioni prodotte da un’altra autorità quando esistono condizioni sufficienti per farlo.
L’Unione europea applica già questa logica attraverso gli accordi di mutuo riconoscimento sulle GMP con Paesi terzi. Questi accordi consentono alle autorità coinvolte di fare affidamento sulle rispettive ispezioni, condividere informazioni su controlli e difetti di qualità e, nei casi previsti, evitare alcune attività duplicate.
Per i principi attivi, EMA chiarisce inoltre che, quando esiste un Mutual Recognition Agreement che comprende le GMP per le sostanze attive, l’esito di un’ispezione condotta dall’autorità partner può essere preso in considerazione per decidere se sia necessario avviare un’ispezione europea del sito.
La distinzione è importante. La reliance non elimina il controllo. Cambia la domanda che lo precede.
Occorre sempre tornare fisicamente nello stabilimento oppure esistono informazioni sufficientemente recenti, complete e affidabili per prendere una decisione senza duplicare un’attività già svolta?
In una filiera globale, questa domanda diventa sempre più difficile da evitare.
La pandemia ha accelerato qualcosa che era già iniziato
Nel periodo coperto dal rapporto c’è naturalmente una discontinuità: il Covid-19.
Le restrizioni agli spostamenti hanno ridotto drasticamente la possibilità di effettuare visite in presenza e costretto le autorità a utilizzare strumenti alternativi. Il programma internazionale sui principi attivi ha registrato 91 ispezioni da remoto, mentre l’impossibilità di raggiungere molti siti ha rafforzato il ricorso allo scambio di informazioni e alla reliance.
Quella che nasceva come necessità contingente ha lasciato un’eredità.
EMA ricorda ancora oggi che le autorità nazionali possono utilizzare, accanto alle normali ispezioni in presenza, distant assessment e informazioni provenienti dalle ispezioni effettuate da partner internazionali per costruire il quadro di compliance di un sito.
La pandemia, insomma, ha mostrato qualcosa che probabilmente sarebbe emerso comunque: un sistema ispettivo costruito prevalentemente su base nazionale deve confrontarsi con una produzione che nazionale non è più da molto tempo.
Il limite della cooperazione
Se il modello sembra razionale, i dati mostrano anche quanto sia difficile applicarlo.
Le ispezioni congiunte sono diminuite e hanno interessato appena il 4,2% dei siti di interesse condiviso. Il rapporto segnala inoltre la persistenza di duplicazioni, soprattutto quando emergono risultati di non conformità.
Ed è comprensibile. È relativamente semplice condividere un risultato quando tutto è conforme. Diventa più delicato quando da quel risultato possono dipendere decisioni regolatorie, restrizioni, ulteriori ispezioni o conseguenze sulla disponibilità di un principio attivo.
A questo si aggiungono ostacoli molto concreti: vincoli legali, regole sulla confidenzialità, differenze linguistiche e difficoltà nella condivisione tempestiva dei rapporti ispettivi. Lo stesso progetto di una piattaforma centralizzata per lo scambio delle informazioni ha incontrato limiti tecnici e regolatori.
La tecnologia, in questo caso, è probabilmente la parte più semplice. Il problema vero è stabilire quali informazioni possano circolare, tra chi, con quali garanzie e soprattutto con quale livello di equivalenza tra sistemi ispettivi differenti. Perché la reliance funziona soltanto se alla base esiste fiducia.
E la fiducia regolatoria deve essere costruita.
Chi controlla il controllore?
L’Europa conosce bene il problema.
All’interno dello Spazio economico europeo esiste da anni un Joint Audit Programme attraverso il quale gli ispettorati GMP vengono a loro volta sottoposti ad audit. L’obiettivo dichiarato è verificare la coerenza degli standard e mantenere un approccio armonizzato tra le autorità. Le visite congiunte servono anche a costruire e mantenere quella fiducia reciproca che rende possibile accettare i risultati prodotti da un altro ispettorato.
È forse questo il passaggio meno visibile e più importante.
Per condividere un’ispezione non basta scambiarsi il rapporto. Occorre poter confidare nel sistema che lo ha prodotto: qualificazione degli ispettori, procedure, criteri di classificazione delle osservazioni, gestione delle non conformità, qualità della documentazione e follow-up.
La cooperazione internazionale sposta quindi parte dell’attenzione dal singolo stabilimento alla qualità del sistema ispettivo.
In altre parole, prima di fidarsi dell’ispezione bisogna fidarsi dell’ispettorato.
Un repository comune non è soltanto un database
Tra le priorità future indicate dal programma compare il miglioramento dello scambio tempestivo delle informazioni. Il rapporto torna anche sul tema di una piattaforma centralizzata e sicura attraverso cui rendere più efficace la condivisione dei dati e dei rapporti ispettivi, pur riconoscendo gli ostacoli incontrati finora.
In Europa esiste già EudraGMDP, la banca dati gestita da EMA nella quale confluiscono informazioni fornite dalle autorità competenti dello Spazio economico europeo su autorizzazioni, certificati GMP e GDP e dichiarazioni di non conformità.
Portare la logica dello scambio su scala internazionale significa però affrontare un livello ulteriore di complessità.
Un’infrastruttura condivisa potrebbe consentire alle autorità di sapere rapidamente se un sito è stato ispezionato, da chi, quando, con quale esito e se esistono informazioni utilizzabili prima di programmare una nuova visita.
Sembra una questione di efficienza. In realtà tocca direttamente il modo in cui viene distribuita la capacità di sorveglianza.
Se si evitano controlli ridondanti su siti già adeguatamente valutati, le risorse possono essere indirizzate verso produttori mai ispezionati, stabilimenti con profili di rischio maggiori o situazioni nelle quali sono emersi segnali di possibile non conformità.
La cooperazione diventa così anche uno strumento di risk-based inspection planning.
Una supply chain globale richiede una vigilanza globale?
Qui il tema incontra una delle grandi questioni industriali di questi anni.
L’Europa sta discutendo di dipendenza produttiva, medicinali critici, vulnerabilità delle catene di fornitura e necessità di rafforzare la capacità manifatturiera interna. Ma riportare una parte della produzione in Europa non cancellerà la dimensione globale della filiera farmaceutica.
Materie prime, intermedi, principi attivi, eccipienti e componenti continueranno ad attraversare confini e sistemi regolatori differenti.
La domanda, quindi, non riguarda soltanto dove produrre. Riguarda anche come controllare una produzione distribuita su scala mondiale.
Il rapporto EMA offre una risposta ancora incompleta, ma indica una direzione: condividere informazioni, coordinare le ispezioni, utilizzare il lavoro delle altre autorità quando possibile e concentrare le risorse dove il rischio lo richiede.
Resta però una tensione difficile da eliminare: più la supply chain diventa interdipendente, più la vigilanza ha bisogno di cooperazione. Più il sistema si affida alla cooperazione, più deve essere certo dell’affidabilità dei soggetti ai quali decide di affidarsi.
E forse è proprio qui che si giocherà una parte importante della futura sorveglianza GMP: non nel moltiplicare le ispezioni, ma nel capire quali controlli possano essere condivisi senza ridurre la capacità di vedere ciò che conta.
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