Nuove tecnologie per lo sviluppo del processo di cristallizzazione degli API

La cristallizzazione è un processo capace di influenzare in modo critico gli API solidi e le formulazioni farmaceutiche, tanto che AFI ha deciso di inserirlo tra gli argomenti trattati nella seconda sessione del Simposio 2021

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Dopo essere entrati nel merito dei polimorfismi dello stato solido, la seconda sessione del Simposio AFI 2021 continua con un’approfondimento sul processo di cristallizzazione. Tappa fondamentale nello sviluppo e nella produzione di un API, dal suo andamento dipende anche la generazione dei polimorfismi stessi. Studiarlo a fondo può quindi diventare determinante.

Attenzione rivolta al processo di cristallizzazione

Se c’è un momento cruciale per ottenere un solido con le caratteristiche e la qualità desiderate, è sicuramente la fase di cristallizzazione. A parlarne è Marino Nebuloni, professore universitario e direttore di Redox, che punta l’attenzione sull’analisi attenta del processo.

La cristallizzazione è infatti una fase molto delicata. I fattori che la influenzano possono ad esempio essere legati alla termodinamica del processo, alle caratteristiche del solvente e della molecola stessa o alle loro quantità. Per sviluppare un processo solido bisogna allora conoscere non solo la curva di solubilità, ma anche la larghezza della zona metastabile (MSZW), così da evitare di ottenere forme polimorfiche indesiderate.

Eseguire un controllo analitico preciso e puntuale dell’andamento della cristallizzazione è un passaggio fondamentale nello sviluppo di un API solido. Per farlo si può operare off line, interrompendo il processo in fasi predeterminate, prelevando dei campioni ed analizzandoli. In questo modo però si perturba il sistema e si inseriscono involontariamente delle variabili difficilmente controllabili. Un modo di agire più efficace è invece rappresentato dal controllo on line che, grazie all’aiuto di sonde e sistemi computerizzati, permette di raccogliere dati evitando di interrompere il processo.

Focused Beam Reflectance Measurement

Una tecnologia molto utilizzata per monitorare in diretta il processo di cristallizzazione è la Focused Beam Reflectance Measurement. Attraverso l’utilizzo di apposite sonde, infatti, questa tecnica permette di ottenere in tempo reale informazioni sulla cinetica di nucleazione, evidenziando l’esatto momento in cui si genera il cristallo e la sua dimensione. Il tutto senza dover perturbare il sistema.

Variando le condizioni, come la temperatura e la quantità di solvente, è possibile quindi costruire una curva che metta in relazione concentrazione e temperatura e trovare la zona precisa in cui avviene la nucleazione. Se si deve affrontare la presenza di polimorfismi indesiderati o se si presentano problemi di granulometria, si può quindi ricorrere a questo metodo, come negli esempi illustrati da Nebuloni.

Nel primo, utilizzando tecniche di microscopia e spettroscopia e ripercorrendo in laboratorio il processo di cristallizzazione industriale con sonda FBRM si è riusciti a comprendere la causa della formazione di un polimorfismo. Cambiando la velocità di raffreddamento si è potuta quindi ottenere una molecola costituita quasi completamente da un’unica forma solida. Nel secondo è ancora una volta un approccio integrato a risolvere la situazione. Utilizzando microscopia, raggi X, tecniche calorimetriche e FBRM si è potuto infatti gestire un problema di granulometria legato alla presenza di due forme polimorfiche, ottenendo un processo efficiente che è poi stato trasferito su scala industriale con successo.

Microflow reactors

Anche il recente utilizzo dei microflow reactors nel settore farmaceutico è un vero passo avanti nello sviluppo dello stato solido. Si tratta di sistemi automatizzati in cui due reagenti vengono pompati e fatti reagire fino ad ottenere il prodotto finale. Questi reattori gestiscono l’intero processo di sintesi e cristallizzazione, controllando tutti i parametri in tempo reale e prendendo dati in linea.

I vantaggi di simili strumenti sono molteplici. Si possono infatti utilizzare quantità di API molto piccole, rendendo questi reattori adatti alle prime fasi di sviluppo. Inoltre il sistema è chiuso e si presta quindi all’utilizzo di sostanze pericolose, delicate o altamente reattive in tutta sicurezza, sia per l’operatore sia per il prodotto.

L’utilizzo di queste tecnologie è sicuramente allettante. Tuttavia ancora una volta si tratta di strumenti costosi, che alzano l’asticella degli investimenti da dedicare allo sviluppo farmaceutico. Ottenere però processi robusti che possano essere implementati a livello industriale in modo sicuro è un bel traguardo. Mettersi al riparo da brutte sorprese potrebbe quindi valere l’investimento iniziale.

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