Pharma hi-tech

Molte metodologie produttive a elevato contenuto tecnologico – impiegate con successo in settori che vanno dall’elettronica di precisione alla produzione energetica – offrono promettenti potenzialità anche per il farmaceutico

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Tra le tecnologie che possono dare il loro contributo alla micro- e nanomedicina e alla produzione farmaceutica ci sono anche quelle che provengono dal mondo digitale. Come ha messo in luce la sessione dedicata del Simposio AFI 2021, realizzata in collaborazione con CRS (Controlled Release Society), molte tecniche possono essere mutuate da altri settori industriali con un ampio ventaglio di applicazioni possibili nel pharma hi-tech.

Dalla microelettronica alla farmaceutica

Una tecnica presa in prestito dall’elettronica di precisione e denominata PRINT, ad esempio, ha rivelato uno stupefacente potenziale anche a livello farmaceutico. Grazie a questa tecnologia, infatti, è possibile progettare e replicare in serie particelle biocompatibili di dimensioni nanometriche o micrometriche con forme e proprietà chimiche specifiche a un costo contenuto. In questo modo la metodologia PRINT unisce l’uniformità e la precisione tipiche delle produzioni elettroniche alla specificità richiesta dal settore farmaceutico.

L’approccio si basa sui principi della litografia. Uno stampo con una serie di cavità della forma prescelta viene accoppiato a uno strato di polimero liquido dalle caratteristiche desiderate, che riempie le cavità. Dopo asciugatura, lo stampo viene fatto aderire a una base in materiale idrosolubile che lega il polimero contenuto nelle cavità. Rimosso lo stampo, le particelle rimangono ancorate alla base, ma è sufficiente l’immersione in acqua per far dissolvere il materiale idrosolubile e raccoglierle.

Grazie alla sua flessibilità, la tecnologia PRINT permette di ottenere particelle idonee a molti utilizzi. Ad esempio, è possibile produrre particelle in idrogel che imitano le caratteristiche dei globuli rossi e che per questo sono in grado di rimanere in circolo a lungo. Oppure particelle biocompatibili capaci di penetrare nelle cellule e di degradarsi in modo controllato in condizioni acide, utilizzabili in diversi ambiti tra cui quello chirurgico e quello del rilascio di farmaci. Ma questa tecnologia può trovare applicazione anche nello sviluppo dei vaccini e nel miglioramento dell’efficacia delle preparazioni farmaceutiche.

La stampa CLIP

Anche la stampa 3D offre numerose applicazioni in campo farmaceutico, in particolare nell’ambito della micro- e nanomedicina. La tecnica di stampa 3D denominata CLIP (Continuous liquid interface production) rappresenta una novità particolarmente interessante poiché permette di ottenere prodotti molto piccoli e dettagliati con velocità di stampa elevate.

Tra i prodotti che possono essere ottenuti con la CLIP vi sono i microaghi, che perforano la pelle senza provocare dolore, aprendo un ventaglio di opportunità rispetto alle classiche iniezioni. Grazie alla tecnologia CLIP è possibile, infatti, produrre microaghi di soli 20 micrometri e di svariate forme, oltre che in diversi materiali. Utilizzare i microaghi permette di superare lo strato corneo che riveste l’epidermide in modo molto preciso. Le tipologie di microago esistenti sono numerose, come anche le loro possibili applicazioni.

La più immediata è il loro impiego per applicare farmaci altrimenti difficili da somministrare, come quando il target di un trattamento è un organo particolarmente delicato, come l’occhio.

Una delle applicazioni più interessanti è offerta dalla possibilità di realizzare microaghi biocompatibili che si dissolvono nel corpo dopo l’iniezione.

Microaghi nei cerotti

Realizzare cerotti accoppiati a microaghi capaci di dissolversi dopo l’iniezione – come illustrato da Mark Prausnitz, professore al Georgia Institute of technology di Atlanta – è infatti un metodo innovativo di somministrazione che pone diversi vantaggi. L’utilizzo di questi dispositivi è molto facile e indolore, e pertanto aumenta la compliance al trattamento. Non solo. I cerotti con microaghi aprono anche interessanti prospettive di controllo della cinetica di rilascio, possibile modificando la composizione dei microaghi stessi. Il cerotto può infatti rilasciare il farmaco in modo immediato oppure lentamente, rimanendo attaccato alla pelle per anche un mese.

Un altro settore che può sfruttare con successo le opportunità offerte da questa tecnologia è quello dei vaccini. L’efficacia di una vaccinazione somministrata in questo modo, infatti, appare del tutto paragonabile a quella dei tradizionali metodi a iniezione. Secondo uno studio presentato da Prausnitz, infatti, l’induzione di risposta immunitaria della somministrazione con microaghi sembrerebbe simile se non maggiore rispetto a quella dell’iniezione intramuscolare.

Applicazioni avanzate

Per trattare vaste aree del corpo, però, i cerotti offrono un aiuto limitato. Molto più adatti, invece, sono i microaghi che si presentano come singole particelle microscopiche dai bordi taglienti, che possono essere incorporate facilmente in creme e pomate. Il principio è lo stesso di molti prodotti cosmetici già in commercio. Una volta applicato il preparato, infatti, la frizione permette una microabrasione da parte delle particelle che aumenta la permeabilità cutanea al principio attivo della formulazione. L’incremento dell’assorbimento può essere considerevole, se confrontato all’applicazione di gel, e il fastidio arrecato al paziente è minimo.

I microaghi possono rivelarsi utili anche per la somministrazione oculare, che pone diverse sfide viste le particolarità di questo organo. La zona più indicata per l’azione dei farmaci si trova infatti sul fondo dell’occhio e per raggiungerla generalmente si riempie tutto l’organo con la preparazione attraverso iniezioni oculari. Questo può causare problemi a parti dell’occhio che non sono destinatarie del trattamento ma che entrano comunque in contatto con il farmaco. Utilizzare device dotati di aghi dell’ordine dei micron permette invece di agire con efficacia ed estrema precisione.

Il regno delle nanotecnologie

Aumentando il potere di risoluzione di 1.000 volte, dalle applicazioni microscopiche si entra nel mondo della nanomedicina. Lavorare su scala di un milionesimo di millimetro permette a discipline diverse – come biologia, chimica, medicina e fisica – di collaborare a un’ampia varietà di possibili progetti di ricerca. Le applicazioni di questa ambito possono spaziare dallo sviluppo di farmaci e tecnologie diagnostiche alla produzione di biomateriali per dispositivi medici e protesi intelligenti, fino alla medicina rigenerativa. Ecco perché l’attenzione nei confronti delle nanotecnologie applicate alla salute è molto alta. Soprattutto in tempo di pandemia. Diverse linee di ricerca puntano infatti a sviluppare vaccini contro Covid-19 sempre più efficaci.

Sono molte le patologie e le condizioni debilitanti per le quali la nanomedicina può rappresentare un valido aiuto:

  • malattie degenerative come il morbo di Parkinson e quello di Alzheimer;
  • malattie croniche come il diabete;
  • malattie complesse come il cancro, l’insufficienza d’organo o le lesioni gravi.

I costi sociali ed economici di queste condizioni sono ingenti, per questo il contributo delle nanotecnologie è importante non solo per i pazienti, ma anche per i sistemi sanitari.

Nanoparticelle e ictus

Patrick Couvreur, presidente onorario dell’Accademia nazionale francese di farmacia, ha descritto un innovativo trattamento per l’ictus ischemico basato su nanoparticelle ad azione periferica.

Quando si sviluppa un trattamento per disturbi correlati al cervello ci si trova a fare i conti con la barriera ematoencefalica. Filtro di protezione per il nostro cervello, questa struttura impedisce il passaggio – e quindi l’azione – di molti farmaci. Anziché provare a superare la barriera, una tecnica studia l’utilizzo di farmaci ad azione periferica.

Scegliendo l’adenosina come agente terapeutico contro i danni provocati dall’ischemia, il team Couvreur ha deciso di legarla a una molecola di squalene, per evitare la sua rapida denaturazione nel sangue. La nanoparticella che si forma è in grado di rimanere a lungo in circolo nel torrente sanguigno, grazie alla capacità di integrarsi con le lipoproteine LDL, diventando così un reservoir di adenosina, che viene rilasciata in modo prolungato. Legandosi ai recettori sulle cellule endoteliali dei vasi sanguigni, la nanoparticella permette il loro rilassamento e la diminuzione di capillari ostruiti. La conseguenza è una migliore circolazione sanguigna e un effetto protettivo a livello neuronale in modelli sperimentali.

La nanomedicina nella terapia del dolore

Un’altra applicazione delle nanoparticelle riguarda la gestione del dolore. L’abuso di morfina e altri oppiacei e la relativa dipendenza causano infatti notevoli problemi sociali ed economici. La sostituzione di questi composti con le encefaline sarebbe un’ottima alternativa. Pur avendo un effetto analgesico meno potente rispetto a quello degli oppiacei, hanno infatti il grosso vantaggio di non causare assuefazione. Tuttavia, queste molecole vengono metabolizzate in modo estremamente veloce.

Ancora una volta l’utilizzo di squalene per formare nanoparticelle ha permesso ai ricercatori di superare il problema. La durata dell’effetto analgesico in modelli sperimentali è maggiore non solo rispetto a quella dell’encefalina libera, ma anche rispetto a quella della morfina stessa. Inoltre, non si riscontra l’insensibilità allo stimolo doloroso che tipicamente segue la somministrazione di morfina. Infine, non oltrepassando la barriera ematoencefalica, le nanoparticelle hanno azione locale, eliminando completamente il rischio di dipendenza.

Dal fotovoltaico all’occhio

Una tecnologia che potrebbe trovare applicazione nel trattamento delle conseguenze causate da malattie degenerative dell’occhio, come la retinite pigmentosa, si basa su un polimero proveniente dal mondo del fotovoltaico chiamato P3HT-poli (3-hexylthiophene). Come spiega Massimo Pedrani, membro di AFI e direttore di Mogon Pharmaceuticals, questo trattamento permetterebbe perfino il recupero della funzionalità visiva perduta. Questo materiale è in grado di assorbire la luce visibile in modo simile a coni e bastoncelli e trasformarla in impulsi elettrici. Una sospensione colloidale contenente nanoparticelle di P3HT è stata testata in modelli animali con degenerazione dei fotorecettori, dimostrando una reale efficacia nel recupero della funzionalità visiva.

Rispetto ad altre metodologie, questa tecnica offre il vantaggio aggiuntivo di non richiedere dispositivi esterni e di essere potenzialmente applicabile a tutte le persone colpite.