Le impurezze da nitrosammine nei medicinali rappresentano una sfida significativa per l’industria farmaceutica globale, sollevando preoccupazioni sulla sicurezza dei pazienti e spingendo le autorità regolatorie a un’azione coordinata. Il 17 aprile 2025, l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha pubblicato la revisione 22 del documento EMA/409815/2020, che aggiorna le domande e risposte (Q&A) rivolte ai titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio (AIC) e ai richiedenti, a seguito del parere del Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) sull’articolo 5(3) del Regolamento (CE) n. 726/2004. Questo documento, che sostituisce le linee guida del 2019, riflette anni di lavoro volti a mitigare la presenza di queste impurezze, considerate cancerogene, nei medicinali ad uso umano.
L’attenzione si concentra su un “call for review” avviato nel 2019 per i farmaci contenenti principi attivi chimicamente sintetizzati, esteso nel 2020 anche ai prodotti biologici, a seguito dell’identificazione di rischi legati ai processi di produzione e ai materiali di confezionamento. Con scadenze ormai superate (31 marzo 2021 per il passo 1 dei sintetici, 1 luglio 2021 per i biologici), l’EMA sottolinea la necessità di un’azione prioritaria da parte di chi non ha ancora ottemperato, evidenziando la responsabilità continua nella gestione del ciclo di vita del prodotto.
Il “Call for Review”, evoluzione e scadenze
Il “call for review” è strutturato in tre fasi: valutazione del rischio (step 1), test confermativi (step 2) e misure di mitigazione (step 3).
Per i prodotti con API chimicamente sintetizzate, il passo 1 doveva concludersi entro il 31 marzo 2021, con test confermativi entro il 26 settembre 2022 e variazioni entro il 1° ottobre 2023.
Per i biologici, le scadenze erano rispettivamente il 1° luglio 2021, il 1° luglio 2023 e ancora il 1° luglio 2023. Sebbene queste date siano trascorse, l’EMA esorta i titolari AIC a segnalare immediatamente eventuali impurezze rilevate, utilizzando i modelli dedicati.
La revisione ha introdotto eccezioni, come la possibilità di correggere un esito di “rischio” in “nessun rischio” mediante dati aggiuntivi, e una certa flessibilità per i prodotti non ancora commercializzati, per i quali i test possono essere rinviati al momento del lancio. Questo approccio riflette un equilibrio tra rigore regolatorio e continuità dell’approvvigionamento, ma solleva interrogativi sulla conformità di alcuni operatori, soprattutto alla luce dei controlli GMP (Good Manufacturing Practices) più stringenti.
Fattori di rischio, una lista in evoluzione
Le nitrosammine si formano quando ammine secondarie o terziarie interagiscono con agenti nitrosanti in condizioni favorevoli, un processo che può verificarsi durante la sintesi dell’API, la formulazione del prodotto finito (FP) o lo stoccaggio.
Il documento elenca 15 fattori di rischio, tra cui l’uso di sali di nitrito, l’ossidazione di idrazine, la contaminazione da materiali di confezionamento (es. blister con nitrocellulosa) e l’impiego di acqua disinfettata con cloramina. Questi rischi sono stati affinati nel tempo, incorporando lezioni apprese da casi come quelli dei sartani e della ranitidina.
Un aspetto critico è la responsabilità dei titolari AIC di rivalutare i rischi alla luce di nuove informazioni, come la vulnerabilità delle ammine durante la formulazione. Questa dinamica in continua evoluzione richiede un monitoraggio costante, supportato da aggiornamenti regolari del documento Q&A, in particolare delle sezioni 4 e 10, che trattano rispettivamente i fattori di rischio e i limiti accettabili.
Limiti accettabili e metodi analitici
I limiti per le nitrosammine sono basati sull’assunzione di esposizione giornaliera a vita, secondo il principio ICH M7(R2), che classifica queste impurezze tra i composti del “cohort of concern”. L’intake accettabile (AI) varia in base ai dati di cancerogenicità: per le nitrosammine con dati specifici, si calcola il TD50; in assenza di tali dati, si applica l’approccio CPCA (Carcinogenic Potency Categorization Approach) o si ricorre a test Ames potenziati. L’Appendice 1 elenca gli AI stabiliti, con la possibilità di fare riferimento a categorie CPCA di altre autorità, se adeguatamente giustificato.
I metodi analitici devono essere altamente sensibili, con un limite di quantificazione (LOQ) inferiore al 30% dell’AI per i test saltuari o al 10% per l’esenzione da specifiche. La contaminazione crociata e la formazione in situ durante l’analisi rappresentano sfide tecniche affrontate mediante tecniche di spettrometria di massa ad alta precisione (MS/MS) e controlli ortogonali, con riferimenti disponibili sul sito dell’EDQM.
Misure di mitigazione e responsabilità
La mitigazione richiede la riprogettazione dei processi produttivi per prevenire la formazione di nitrosammine, includendo specifiche sui materiali, controlli ambientali e variazioni delle autorizzazioni. Per i prodotti che presentano più nitrosammine, sono consentiti due approcci: limitare l’intake totale all’AI della più potente oppure mantenere un rischio cumulativo inferiore a 1:100.000. L’Annex 1 offre un albero decisionale per queste situazioni.
I titolari AIC devono collaborare attivamente con i produttori di API e FP, in particolare per quelli con Certificati di Idoneità (CEP) o Active Substance Master Files (ASMF), garantendo un’adeguata qualità. Le variazioni devono essere presentate in modo tempestivo, seguendo le linee guida EUR-Lex-52013XC0802(04).
Gestione delle eccedenze e limiti temporanei
Nel caso in cui una nitrosammina superi l’AI, i titolari AIC devono segnalarlo tempestivamente, presentando un rapporto che includa la causa, il piano di mitigazione e una valutazione beneficio/rischio. Le autorità, coordinate da un’autorità capofila, possono approvare limiti temporanei sulla base dell’approccio “less than lifetime” (LTL), con fattori di moltiplicazione pari a 13,3 volte l’AI per trattamenti fino a 12 mesi e 6,7 volte oltre tale durata, senza superare i 1,5 µg/giorno, salvo eccezioni. Tali limiti, validi per un massimo di tre anni a partire dall’AI, non richiedono variazioni formali, ma possono essere soggetti a monitoraggio.
Implicazioni globali e sviluppi futuri
La collaborazione internazionale con Stati Uniti, Canada e Giappone riflette un approccio armonizzato. Le lezioni apprese dai casi dei sartani hanno influenzato profondamente queste linee guida, rafforzando le GMP e i meccanismi di comunicazione tra autorità e industria. Per le nuove domande di autorizzazione, la valutazione del rischio è ora obbligatoria, con test confermativi proporzionati al livello di rischio identificato.
L’industria è chiamata ad agire rapidamente per allinearsi alle nuove disposizioni, affrontando sfide tecniche e regolatorie in un contesto di crescente pressione pubblica e scientifica. L’EMA continuerà a monitorare la situazione e ad aggiornare le linee guida al fine di proteggere i pazienti e garantire la qualità dei medicinali.
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