Nella seconda sessione del Simposio AFI 2021 si è discussa l’importanza dello stato solido nelle formulazioni farmaceutiche. Durante la prima parte i riflettori sono stati puntati sui polimorfismi e sul loro impatto sullo stato solido.
Una molecola, tante forme
Una stessa molecola può organizzarsi in molti modi diversi, dando origine a strutture cristalline ordinate, amorfe, o intrappolando molecole di solvente, come nel caso degli idrati o dei solvati. La cristallizzazione è un processo molto delicato, influenzato da molteplici fattori. Riuscire a capire il meccanismo per cui si ha una struttura piuttosto che un’altra quindi non è affatto semplice. Nelle formulazioni solide capita spesso perciò di ottenere polimorfismi senza sapere come ciò sia avvenuto.
Certo i polimorfismi rappresentano un problema quando sono indesiderati, ma anche un’opportunità se vengono studiati in fase di sviluppo del farmaco e scelti con attenzione. Diversi polimorfismi infatti hanno caratteristiche chimiche, fisiche e meccaniche differenti, che possono aiutare a conferire al principio attivo le proprietà desiderate, a livello ad esempio di solubilità, igroscopicità, stabilità, biodisponibilità.
Inoltre le autorità regolatorie sono sempre più esigenti in termini di caratterizzazione dello stato solido. La presenza di polimorfismi indesiderati può generare non pochi problemi non solo per le nuove formulazioni da mettere in commercio, ma anche quando si applicano nuovi requisiti a farmaci presenti da lungo tempo sul mercato.
Proprio per valutare la presenza di polimorfismi e fare una scelta consapevole al momento dello sviluppo di un API, esistono specifici protocolli di screening, come quello illustrato da Enrico Modena, R&D manager di Polycristalline spa.
Il protocollo di screening dei polimorfismi dello stato solido
Il metodo più efficace per tenere sotto controllo i polimorfismi è applicare un protocollo di screening in fase di sviluppo del principio attivo. Quello proposto da Enrico Modena inizia con una ricerca bibliografica e continua con la caratterizzazione dell’API oggetto di studio. Dalla granulometria all’interazione con l’acqua, dal comportamento in base alla temperatura all’analisi con raggi X o infrarossi, si cerca di ottenere un quadro il più possibile completo.
A questo punto comincia la parte sperimentale vera e propria. Viene studiata la solubilità dell’API in diversi solventi, si fanno esperimenti di ricristallizzazione e la molecola subisce vari trattamenti termici. In questo modo si generano centinaia di campioni che devono poi essere analizzati per l’identificazione dei polimorfismi. Per ogni nuova forma isolata si ripete l’analisi e si valuta la riproducibilità del processo, ottenendo così la completa caratterizzazione della molecola e le condizioni che permettono la conversione tra una forma e l’altra.
La possibilità di scegliere: difficoltà e costi
Grazie a questo approfondito studio è possibile scegliere la forma più idonea in base alle proprie specifiche esigenze. Naturalmente perché lo scale up sia possibile è necessario dimostrare la purezza della forma ed ottenere un processo di cristallizzazione efficiente, riproducibile e robusto. Per un procedimento così delicato passare dal laboratorio all’industria non è affatto banale. Molteplici sono infatti i fattori che possono influenzarlo, come diverse velocità di raffreddamento ed essiccamento e differenze di forma e dimensione dei reattori utilizzati.
Le difficoltà quindi non mancano. Anche la scarsa quantità di API disponibile nelle prime fasi di sviluppo può essere limitante, così come la difficoltà logistica causata da una molecola molto attiva o particolarmente sensibile a umidità o ossidazione. In questi casi infatti è necessario lavorare in ambiente controllato, con i limiti ed i costi che questo si porta dietro.
Proprio l’aspetto economico può essere quindi un deterrente per le aziende. Lo screening dei polimorfismi non è certo infatti una procedura economica. Eppure è uno strumento sempre più utilizzato in fase di sviluppo di un API. I benefici di ottenere una molecola più conforme alle proprie necessità, più riproducibile e più adatta a soddisfare le richieste regolatorie superano le difficoltà e si ripagano nel tempo.
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