Gender gap nelle sperimentazioni cliniche

Per molto tempo gli studi clinici sono stati condotti quasi interamente sugli uomini (a meno di quelli riguardanti i trattamenti per malattie prettamente o prevalentemente femminili). Si considerava, infatti, che le differenze tra la salute degli uomini e quella delle donne riguardassero principalmente il sistema riproduttivo e che le donne andassero escluse dalle sperimentazioni per preservare la loro futura prole. Tra gli anni Ottanta e Novanta, i ricercatori hanno iniziato a riconoscere diversità tra i due generi nel decorso di svariate malattie e nelle risposte a molti farmaci. Queste sono riconducibili non soltanto ai fattori biologici legati al sesso (genetici, ormonali e metabolici), ma anche a quelli sociali e culturali legati al genere (es. esposizione a fattori di rischio patogenetico diversi, mansioni, stili di vita e abitudini alimentari differenti ecc.).

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Gender gap nelle sperimentazioni cliniche

Quali sono le cause del gender gap nelle sperimentazioni cliniche? Innanzitutto la variabilità ormonale e il rischio della gestione di eventuali gravidanze. Inoltre le donne possono non aderire a causa dell’impegno familiare spesso più gravoso di quello richiesto agli uomini. Non solo, ma anche anche per la minor flessibilità negli spostamenti verso i centri clinici e la minor disponibilità economica. Tutto ciò ha prodotto però un significativo squilibrio nelle ricerche cliniche. Tale squilibrio però può essere corretto con un approccio più inclusivo.

Gender gap nelle sperimentazioni cliniche: donne sottorappresentate

Il genere, secondo la definizione dell’OMS, è il risultato di criteri costruiti su parametri sociali riguardanti comportamenti, azioni e ruoli attribuiti a un sesso ed è un elemento portante per la promozione della salute. L’OMS definisce “medicina di genere” lo studio dell’influenza delle differenze biologiche (definite dal sesso) e socio-economiche e culturali (definite dal genere) sullo stato di salute e di malattia di ogni persona.

Il genere influenza anche la tipologia e il numero delle comorbilità, che nelle donne è maggiore indipendentemente dall’età. Ma influisce anche sulla compromissione dell’unità muscolo-ossea, il consumo di farmaci (maggiore nelle donne che li assumono spesso in politerapia), il loro assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione – e quindi, spesso, la loro efficacia – il tipo di eventi avversi e il loro numero (spesso maggiore nelle donne).

Ciononostante, come sottolinea il Piano per l’applicazione e la diffusione della medicina di genere del ministero della Salute (in attuazione dell’articolo 3,comma 1, Legge 3/2018) – Versione 6 maggio 2019, le donne restano tuttora sottorappresentate nella maggior parte degli studi clinici e di quelli su dispositivi medici.

Anche le sperimentazioni precliniche sono condotte prevalentemente su animali maschi. Nella maggioranza degli studi in vitro su modelli cellulari non è specificato il sesso di origine del donatore. Pertanto non si tiene adeguatamente in considerazione il corredo cromosomico dei modelli stessi. Questo, inoltre, può rappresentare una delle componenti della non riproducibilità sperimentale tra i laboratori.

Il Piano richiede quindi che tutte le fasi della sperimentazione (pianificazione, elaborazione dei dati, interpretazione dei risultati e comunicazione) siano volte a cogliere quanti più aspetti possibili legati a sesso e genere. Questo significa coinvolgere un numero significativo di donne nelle varie fasi del ciclo riproduttivo come età fertile e menopausa.

Per quanto riguarda le fasi di ricerca preclinica e ricerca clinica, il Piano fornisce dunque le seguenti indicazioni:

Ricerca preclinica

  • progettare studi in vitro che utilizzino cellule/tessuti derivati da pazienti di entrambi i sessi
  • utilizzare in modelli multidimensionali co-colture di cellule (es. cellule del sistema immunitario e cellule tumorali) o cellule e elementi del microambiente (es. cellule tumorali e microbiota) derivati da individui dello stesso sesso
  • includere animali maschi e femmine in ugual numero negli studi in vivo per verificare se i meccanismi biologici sottostanti abbiano basi comuni o distinte
  • per i modelli sperimentali che derivano da paziente, tenere in considerazione il sesso del “donatore” (paziente) e del “ricevente” (modello animale)
  • elaborare statisticamente i risultati delle ricerche su modelli preclinici in funzione di sesso e genere.

Ricerca clinica

  • indagare l’impatto di sesso o genere sull’efficacia dei farmaci o dei relativi eventi avversi
  • indagare l’impatto di sesso o genere sull’efficacia e sulla validità sesso-specifica dei dispositivi medici
  • effettuare analisi biologiche complete e dettagliate in base al sesso,
  • eseguire revisioni sistematiche e meta-analisi della letteratura per pianificare studi innovativi “gender tailored”.

Oltre alle indicazioni più tecniche per favorire l’arruolamento agli studi clinici, il Piano prevede anche la promozione di progetti di informazione. Ravvede inoltre la necessità di sensibilizzare i Comitati Etici nella verifica del reclutamento e della rappresentazione della componente femminile negli studi clinici.

Il Piano indica anche in modo preciso gli obiettivi strategici, gli attori coinvolti e le azioni previste per l’applicazione di un approccio di genere in sanità anche nell’area d’intervento “Ricerca e innovazione biomedica, farmacologica e psico-sociale”. L’obiettivo generale è promuovere e sostenere la ricerca biomedica, farmacologica e psico-sociale basata sulle differenze di genere e trasferimento delle innovazioni nella pratica clinica.

Al fine di assicurare la realizzazione dell’Obiettivo generale dell’Area d’intervento  “Ricerca e Innovazione”, il Piano fissa 3 obiettivi specifici:

  • Identificare e implementare il tema della Medicina di Genere come area prioritaria nell’ambito dei bandi di ricerca regionali, nazionali e, ove possibile, internazionali
  • Sviluppare la ricerca biomedica di base, pre-clinica e clinica, farmacologica e psicosociale sulla Medicina di Genere
  • Trasferire al SSN, in ambito preventivo, diagnostico, terapeutico e organizzativo, le innovazioni scaturite dalla ricerca biomedica, farmacologica e psico-sociale sulla Medicina di Genere.

Dodici regole per per migliorare la ricerca clinica integrando sesso e genere negli studi clinici

La revisione “Sex-Gender Variable: Methodological Recommendations for Increasing Scientific Value of Clinical Studies” (Franconi et al.), pubblicata su Cells il 19 maggio 2019, individua 12 regole da applicare nella ricerca clinica per integrare il concetto di medicina di genere:

  1. Definire la terminologia di genere nello studio clinico
  2. Partecipare a programmi di training per imparare a evitare i pregiudizi di genere e gli errori di interpretazione e per minimizzare gli effetti dell’interazione paziente-sperimentatore
  3. Considerare tutte le fasi della vita della donna
  4. Prevedere un’anamnesi del paziente che comprenda stato socioeconomico, livelli di istruzione, fattori di stress, microbiota, localizzazione geografica
  5. Rilevare le differenze di genere nelle risposte al placebo e nocebo
  6. Registrare la farmacocinetica del principio attivo e degli eccipienti secondo via di somministrazione, fluttuazioni ormonali, eventuale uso di alcool o tabacco, stato di digiuno (o non digiuno), dieta, stress, associazione con altri farmaci, differenze pH, mobilità gastrointestinale e tempo di transito gastrointestinale
  7. Capire come affrontare l’inclusione nei trial delle donne in età fertile e l’impatto di eventuali metodi contraccettivi; il disegno dello studio dovrebbe specificare i requisiti per la contraccezione
  8. Considerare gli effetti di gravidanza e allattamento
  9. Valutare l’eventuale influenza del genere e del sesso sui biomarcatori utilizzati negli studi
  10. Riportare chiaramente nello studio la mancanza di un approccio di genere, se non è stato considerato
  11. Migliorare la conoscenza dei membri dei comitati etici su come le questioni relative al sesso e al genere possono essere incluse nel progetto e conduzione di studi clinici e nella valutazione etica dei protocolli di studio
  12. Creare delle alleanze per la medicina di genere.

L’aiuto dell’intelligenza artificiale

Un algoritmo di apprendimento automatico può aiutare a correggere gli errori. I dati di sicurezza delle sperimentazioni cliniche possono infatti presentare errori dovuti alla sovrarappresentazione dei soggetti di sesso maschile.

Due ricercatori della Columbia University, Payal Chandak e Nicholas Tattonetti, hanno sviluppato l’algoritmo di machine learning AwareDX che può identificare le differenze tra gli eventi avversi dei farmaci nei maschi e nelle femmine attraverso l’analisi dei dati dell’FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Nel FAERS sono raccolte le segnalazioni degli effetti avversi dei farmaci fornite da pazienti, operatori sanitari e produttori di farmaci dal 1968.

AwareDX ordina i dati in sottoinsiemi equilibrati in base al sesso e poi cerca modelli e tendenze.

Quadro normativo

Art. 1 della Legge 11 gennaio 2018, n.3 Nell’ordinamento giuridico italiano, il parametro “genere” è stato reso determinante nella sperimentazione clinica dalla “Delega al Governo in materia di sperimentazione clinica di medicinali nonché disposizioni per il riordino delle professioni sanitarie e per la dirigenza sanitaria del Ministero della salute”.

Il decreto legislativo 14 maggio 2019, n. 52, attuativo della L.3/18, ha esplicitato questo concetto aggiungendo all’art. 1 del decreto legislativo 6 novembre 2007, n.200 la definizione di approccio metodologico di medicina di genere nelle sperimentazioni cliniche:

Una modalità innovativa e multidisciplinare nella conduzione degli studi clinici che tiene conto dell’influenza che le differenze biologiche, incluse quelle relative al sesso e all’età, hanno sullo stato di salute e di malattia di ogni persona.

Lo stesso articolo del D.Lgs 52/19 prevedeva che entro il 31 ottobre 2019 fosse adottato un decreto del Ministro della salute per stabilire un’agevolazione finanziaria per i centri clinici dedicati agli studi clinici di fase I che documentassero di condurre tali studi con approccio metodologico a favore delle medicina di genere, anche attraverso l’utilizzo di adeguati sistemi informativi.

L’art. 3 del D.Lgs 52/19, integrando l’articolo 16-bis del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n.502, prevede inoltre che l’aggiornamento periodico del personale operante presso le strutture sanitarie e socio-sanitarie impegnato nella sperimentazione clinica dei medicinali sia realizzato attraverso il conseguimento di appositi crediti formativi su percorsi assistenziali multidisciplinari, nei quali sia data rilevanza anche alla medicina di genere.

“Piano per l’applicazione e la diffusione della Medicina di Genere” In attuazione della Legge 11 gennaio 2018, n.3, è adottato con il Decreto del ministero della Salute del 13 giugno 2019.

Alcune tappe della medicina di genere nella sperimentazione clinica

Anni ’90

Diversi organismi internazionali, quali Organizzazione Mondiale per la Sanità (OMS), Comunità Europea (CE), Agenzia Europea per il Farmaco (EMA) iniziano ad intervenire con azioni specifiche volte a garantire, nelle sperimentazioni cliniche di farmaci e dispositivi medici, una rappresentanza paritetica delle donne, ancora classificate come “sottogruppo demografico”.

1993

Normativa USA impone agli studi clinici finanziati dal National Institutes of Health (NIH) di includere nelle popolazioni oggetto di indagine uomini, donne e soggetti appartenenti alle minoranze etniche.

1998

Regolamento Food and drug administration (FDA) secondo il quale le applications per i farmaci devono riportare dati di sicurezza ed efficacia basati sul genere.

2005

Tavolo di Lavoro “Salute delle donne e farmaci per le donne” istituito dal Ministro della salute per promuovere una maggiore considerazione della specificità femminile anche nell’ambito della sperimentazione farmacologica.

2006

Linee guida EMA “ICH Gender considerations in the conduct of clinical trials”, che sintetizzano quanto detto dalla International Conference on Harmonisation sulla necessità di avere studi rappresentativi.

2005-2007

Bandi finanziati da Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e Ministero della salute per progetti di ricerca sui farmaci che fornissero contributi rilevanti alla farmacologia di genere sia per patologie caratteristiche della donna, sia per problemi clinici legati a specifiche fasi del ciclo della vita femminile, come la gravidanza e la menopausa.

2007

“Commissione sulla Salute delle Donne” istituita dal Ministro della salute i cui lavori si sono conclusi con la pubblicazione del Rapporto “Stato di salute delle donne in Italia”, che raccomanda di:

  • raccogliere i dati di genere sulla salute,
  • definire percorsi di formazione specifica a livello universitario e per gli operatori del sistema sanitario nazionale (SSN),
  • promuovere programmi di ricerca in una prospettiva di genere.

2008

Rapporto “La sperimentazione farmacologica sulle donne” elaborato dal Comitato Nazionale di Bioetica.

2010-2011

Gruppi di lavoro per linee guida di genere nelle malattie cardiovascolari e respiratorie istituiti da Agenzia nazionale per i servizi sanitari regionali (Agenas).

2011

“Gruppo di Lavoro su Farmaci e genere” formalizzato da AIFA per approfondire gli aspetti regolatori e farmacologici della Medicina di Genere e richiedere alle aziende farmaceutiche di sviluppare disegni di ricerca orientati al genere ed elaborare i dati ottenuti considerando la variabile sesso.

Linea guida FDA “Evaluation of sex differences in medical device clinical studies”.

2014

Nuova politica NIH per gli studi clinici richiede ai candidati di riportare i piani per l’inclusione di entrambi i sessi nelle colture cellulari e negli studi preclinici, a meno di eccezioni rigorosamente definite.

2016-2017

Medicina di Genere introdotta come area tematica nei bandi pubblicati da AIFA per la ricerca indipendente sui farmaci.

“Rete Italiana per la Medicina di Genere” costituita dal Centro di riferimento per la Medicina di Genere dell’ISS, con le associazioni “Centro Studi Nazionale su Salute e Medicina di Genere” e “Gruppo Italiano Salute e Genere” (GISeG) e la collaborazione di Federazione Nazionale degli Ordini dei Medici Chirurghi e Odontoiatri (FNOMCeO), Federazione della Associazioni dei Dirigenti Medici Internisti (FADOI), Società Internazionale di Medicina di Genere (IGM) e Società Italiana di Medicina Generale e delle Cure Primarie (SIMG) per sviluppare la ricerca scientifica, promuovere la formazione di medici e operatori sanitari e l’informazione della popolazione sulla medicina di genere.

2017

Risoluzione del Parlamento europeo del 14 febbraio sulla promozione della parità di genere nella salute mentale e nella ricerca clinica.

2018

Introduzione di voci specifiche riguardanti la popolazione delle donne in gravidanza nella revisione 1 della bozza per l’aggiornamento delle linee guida EMA sulla valutazione clinica di nuovi vaccini.

Bibliografia

Piano per l’applicazione e la diffusione della Medicina di Genere del Ministero della salute (in attuazione dell’articolo 3,comma 1, Legge 3/2018) – Versione 6 maggio 2019

L’esclusione dalla sperimentazione clinica danneggia la salute delle donne Ultimo aggiornamento: 8 Marzo 2007 – Servizio Comunitario di Informazione in materia di Ricerca e Sviluppo (CORDIS) della Commissione europea

Decreto legislativo 14 maggio 2019, n. 52

Review “Sex-Gender Variable: Methodological Recommendations for Increasing Scientific Value of Clinical Studies” (Franconi et al.), Cells il 19 maggio 2019