Terapia genica sperimentale bb1111 per l’anemia falciforme

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bluebird bio ha annunciato che i nuovi dati riguardanti il Gruppo C dello studio di Fase 1/2 HGB-206 attualmente in corso sulla terapia genica sperimentale (bb1111) in pazienti adulti e adolescenti affetti da anemia falciforme (AF) mostrano una completa eliminazione degli eventi vaso-occlusivi (VOE) severi e dei VOE, definiti come da protocollo di studio, dopo un follow-up tra 6 e 24 mesi.

I risultati in sintesi:

  • Non sono stati segnalati eventi vaso-occlusivi severi (VOE) nei 24 mesi di follow-up tra i pazienti del gruppo C dello studio HGB-206 con una storia di almeno quattro VOE severi e almeno 6 mesi di follow-up (n=19) 
  • Con un follow-up fino a 30 mesi e 32 pazienti trattati, i pazienti del gruppo C continuano a produrre livelli costanti di emoglobina anti-falcemizzante derivata dalla terapia genica (HbAT87Q), riducendo i livelli di emoglobina anomala falcemizzante (HbS), causa dei sintomi dell’anemia falciforme
  •  Gli esiti sulla qualità della vita riferita dai pazienti, valutati attraverso lo strumento validato PROMIS-57, hanno dimostrato riduzioni clinicamente significative* dell’intensità del dolore al 12° mese dopo il trattamento con terapia genica per l’AF

* Definito come la soglia di cambiamento clinicamente significativa per il paziente. Per il PROMIS, questo è generalmente considerato come un cambiamento di almeno 2 punti per il dolore calcolato sul Numeric Rating Scale (NRS) e un cambiamento di 5 punti per gli altri domini.

Questi dati sono stati presentati in occasione del 62° Congresso Annuale ASH (Società Americana di Ematologia), edizione virtuale 5-8 dicembre 2020.

bb1111 per l'anemia falciforme permette la totale eliminazione degli eventi vaso-occlusivi severi
La terapia genica sperimentale bb1111 per l’anemia falciforme ha permesso la totale eliminazione degli eventi vaso-occlusivi severi nello studio HGB-206

David Davidson, M.D., Chief Medical Officer di bluebird bio aggiunge che ad oggi, i dati raccolti per oltre due anni, continuano a mostrare il potenziale della terapia genica per l’AF di risolvere completamente i VOE severi e i VOE e di produrre effetti in grado di modificare fondamentalmente la malattia: la distribuzione pancellulare di HbAT87Q anti-falcemizzante derivata dalla terapia genica è sostenuta e i marcatori chiave dell’emolisi sono migliorati tanto da avvicinarsi a livelli normali. Inoltre, per la prima volta nella terapia genica sono disponibili esiti sui sintomi riferiti dai pazienti attraverso lo strumento validato PROMIS-57, secondo i quali si è avuta una riduzione dell’intensità del dolore a 12 mesi dal trattamento. 

bb1111 per l’anemia falciforme

bb1111 è una terapia genica sperimentale in fase di studio come potenziale trattamento per la AF. È stata studiata per aggiungere copie funzionali di una forma modificata del gene della β-globina (gene della βA-T87Q-globina) nelle cellule staminali ematopoietiche (CSE) del sangue del paziente. Se il trattamento ha successo, i globuli rossi del paziente riescono a produrre emoglobina anti-falcemizzante (HbAT87Q) in grado di ridurre la percentuale di HbS, con l’obiettivo di diminuire la quantità di globuli rossi falcemici, l’emolisi e altre complicanze.

Il programma di sviluppo clinico di bluebird bio per la terapia genica nella AF comprende lo studio di Fase 1/2 HGB-206 e lo studio di Fase 3 HGB-210, entrambi in corso. 

bb1111 nella AF ha ricevuto la designazione di Farmaco Orfano per il trattamento della AF dalla EC (Commissione Europea) e l’ammissibilità ai farmaci prioritari (PRIME) dall’EMA (Agenzia Europea per i Medicinali) nel settembre 2020. 

La FDA (Food and Drug Administration) statunitense ha concesso lo status di Farmaco Orfano, la designazione di Terapia Avanzata per la Medicina Rigenerativa (RMAT) e la designazione di Malattia Pediatrica Rara per bb1111 nel trattamento della AF. 

bb1111 nella AF è in fase di sperimentazione e non è stato approvato in nessuna area geografica.

Lo studio HGB-206

HGB-206 è uno studio di Fase 1/2 in aperto, attualmente in corso, disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza della terapia genica per l’AF in tre coorti di trattamento A (n=7), B (n=2) e C (n=32).

Per i pazienti del gruppo C è stato utilizzato un processo di produzione progettato per aumentare il numero di copie del vettore (VCN) e per migliorare le probabilità di attecchimento delle cellule staminali geneticamente modificate. Anche i pazienti del gruppo C hanno ricevuto terapia genica per la AF prodotta da CSE raccolte da sangue periferico dopo la mobilizzazione con plerixafor, invece che attraverso il prelievo di midollo osseo, che è stato invece utilizzato nei gruppi A e B nello studio HGB-206.

Nello studio HGB-206, i VOE sono definiti come episodi di dolore acuto senza alcuna causa medica accertata eccetto la vaso-occlusione, di durata superiore a due ore e di intensità abbastanza severa da richiedere assistenza presso una struttura medica. Ciò include episodi acuti di:

  • dolore,
  • sindrome toracica acuta (acute chest syndrome, ACS),
  • sequestro epatico acuto,
  • sequestro splenico acuto.

Un VOE severo richiede una degenza ospedaliera di 24 ore o una visita al pronto soccorso, o almeno due visite in ospedale o al pronto soccorso per un tempo di 72 ore, con la necessità di somministrare un trattamento per via endovenosa in entrambe le visite.

Al 20 agosto 2020, sono stati trattati con terapia genica 44 pazienti in totale negli studi clinici HGB-205 (n=3) e HGB-206 (n=41). Complessivamente, l’HGB-206 comprende i Gruppi A (n=7), B (n=2) e C (n=32). 

Risultati di efficacia nel Gruppo C dello studio HGB-206

I 32 pazienti trattati con la terapia genica nel Gruppo C dell’HGB-206 hanno raggiunto un follow-up fino a 30,9 mesi (mediana di 13,0; min-max: 1,1 – 30,9 mesi).

Nei pazienti con sei o più mesi di follow-up (n=22), i livelli mediani di emoglobina anti-falcemizzante derivata dalla terapia genica HbAT87Q sono rimasti inalterati, con il contributo dell’HbAT87Q per almeno il 40% dell’emoglobina totale al mese 6. All’ultima visita registrata, l’emoglobina totale variava da 9,6 a 15,1 g/dl e i livelli di HbAT87Q da 2,7 a 8,9 g/dl. Al mese 6, la produzione di HbAT87Q è risultata associata a una riduzione della percentuale di HbS rispetto all’emoglobina totale; l’HbS mediana è risultata pari al 50% ed è rimasta inferiore al 60% in tutti i momenti del follow-up. Tutti i pazienti del gruppo C sono stati in grado di interrompere le trasfusioni di sangue entro tre mesi dal trattamento e rimanere liberi dalle trasfusioni fino all’ultimo cut-off dei dati.

Diciannove pazienti trattati nel Gruppo A avevano una storia di VOE severi, definiti come almeno quattro episodi di VOE severi nei 24 mesi precedenti l’acquisizione del consenso informato (tasso annualizzato di VOE severi min-max: 2,0 – 10,5 eventi) e almeno sei mesi di follow-up dopo il trattamento. Non vi sono state segnalazioni di VOE severi tra i pazienti del gruppo C in seguito al trattamento.1 Inoltre, tutti i 19 pazienti hanno avuto una risoluzione completa dei VOE dopo il mese 6.

Marcatori dell’emolisi

I pazienti del gruppo C trattati con terapia genica hanno dimostrato livelli quasi normali dei marcatori chiave dell’emolisi, indici dello stato di salute dei globuli rossi. I risultati di laboratorio con cui sono stati valutati tali indicatori sono disponibili per la maggior parte dei 25 pazienti con ≥6 mesi di follow-up.

Pancellularità

bluebird bio ha sviluppato dei test per consentire il rilevamento delle proteine ​​HbAT87Q e HbS nei singoli globuli rossi e per valutare se l’HbAT87Q sia pancellulare, cioè presente in tutti i globuli rossi del paziente.

Nei 25 pazienti con almeno 6 mesi di follow-up, in media più dell’80% dei globuli rossi conteneva HbAT87Q, con un ulteriore aumento della pancellularità nel tempo.

Miglioramenti della qualità di vita associata alla salute

I risultati relativi alla qualità della vita associata alla salute (HRQoL) nei pazienti trattati nel gruppo C dello studio HGB-206 sono stati ottenuti utilizzando il Patient Reported Outcomes Measurement Information System 57 (PROMIS-57), uno strumento validato per misurare l’HRQoL nella AF.

Sono stati analizzati i dati che valutano l’intensità del dolore provato da nove pazienti del gruppo C secondo i punteggi di intensità del dolore al basale rispetto al valore normativo della popolazione generale, che è pari a 2,6 su una scala da 0 a 10, dove 10 corrisponde al dolore più intenso. I dati sono stati valutati per i pazienti del Gruppo C nell’HGB-206 con risultati PROMIS-57 disponibili al basale, al mese 6 e al mese 12.

Tra i 5 pazienti con punteggi al basale peggiori rispetto alla media del valore normativo della popolazione, 4 hanno dimostrato riduzioni clinicamente significative dell’intensità del dolore al mese 6 e 12; il gruppo aveva un punteggio medio al basale pari a 6,0 e un punteggio medio di 2,0 al mese 6 e 2,4 al mese 12.

Tra i 4 pazienti con valori normativi al basale migliori o vicini a quelli della popolazione, due hanno riportato un miglioramento e due sono rimasti stabili con un punteggio medio di 2,3 al basale, 0,3 al mese 6 e di 0,8 al mese 12.

Risultati sulla sicurezza nel Gruppo C nello studio HGB-206

Al 20 agosto 2020, i dati sulla sicurezza dei pazienti del gruppo C nell’HGB-206 rimangono complessivamente coerenti con gli effetti collaterali già noti della raccolta di cellule staminali ematopoietiche e del condizionamento mieloablativo con busulfano in monoterapia, nonché della AF sottostante. Un evento avverso non serio (EA) di grado 2 (neutropenia febbrile) è stato considerato associato a terapia genica. Non si sono verificati EA seri associati al trattamento con terapia genica.

Un paziente con una significativa malattia di base associata all’AF e malattia cardiopolmonare è deceduto 20 mesi dopo il trattamento; il medico curante e un comitato di monitoraggio indipendente hanno concordato che il motivo del decesso non fosse verosimilmente  associato alla terapia genica e che la malattia cardiopolmonare relativa alla AF abbia contribuito all’esito fatale.