Trastuzumab deruxtecan per il carcinoma mammario metastatico HER2+

Trastuzumab deruxtecan, l’anticorpo monoclonale coniugato anti-HER2 di Daiichi Sankyo e AstraZeneca, continua a dimostrare un’efficacia notevole e una risposta duratura in pazienti affette da carcinoma mammario metastatico HER-positivo, precedentemente trattate con due o più regimi terapeutici anti-HER2

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I risultati aggiornati dello studio di fase II DESTINY-Breast01 sono stati presentati durante il San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2020.

L’11 dicembre 2020, il  CHMP (Comitato per i Medicinali per Uso Umano) dell’EMA (Agenzia Europea del Farmaco) ha espresso parere positivo per l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata in UE di trastuzumab deruxtecan, come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico che hanno già ricevuto duo o più terapie anti-HER2.

Al termine della procedura di valutazione accelerata richiesta dalle due aziende farmaceutiche, il CHMP ha espresso il suo parere positivo basandosi sui risultati dello studio registrativo di fase II DESTINY-Breast01, pubblicati sul The New England Journal of Medicine, e su quelli dello studio di fase I pubblicati su The Lancet Oncology. Nel DESTINY-Breast01, l’anticorpo monoclonale coniugato trastuzumab deruxtecan ha dimostrato un’attività clinicamente significativa e duratura in pazienti che avevano già ricevuto due o più precedenti terapie anti-HER2. Il profilo di sicurezza e tollerabilità di trastuzumab deruxtecan osservato nello studio DESTINY-Breast01 era coerente con quello osservato nello studio di fase I.

L’opinione positiva del CHMP sarà ora riesaminata dalla Commissione europea, l’organo che ha l’autorità di approvare l’immissione in commercio dei farmaci all’interno dell’Unione Europea.

Lo studio DESTINY-Breast01 su trastuzumab deruxtecan

DESTINY-Breast01 è uno studio registrativo di Fase II, in aperto, globale, multicentrico, in due parti, che valuta la sicurezza e l’efficacia di trastuzumab deruxtecan in pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo non resecabile e/o metastatico precedentemente trattato con T- DM1.

L’endpoint primario dello studio è la risposta oggettiva determinata da una valutazione centrale indipendente.

Gli endpoint secondari comprendono:

  • durata della risposta,
  • controllo della malattia,
  • beneficio clinico,
  • sopravvivenza libera da progressione,
  • sopravvivenza globale.

Con una durata mediana del follow-up di 20,5 mesi, nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo trattato con trastuzumab deruxtecan (5,4 mg/kg) è stato osservato:

  • tasso di risposta obiettiva (ORR) del 61,4%,
  • durata mediana della risposta (DoR) di 20,8 mesi,
  • sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di 19,4 mesi.

In un’analisi esplorativa della sopravvivenza globale (OS), la percentuale stimata, al 35% di maturità dei dati, delle pazienti vive a 18 mesi dall’inizio del trattamento è stata del 74%.

La maggior parte delle pazienti nello studio, aveva ricevuto linee multiple di terapie precedenti, inclusi trastuzumab, trastuzumab emtansina (T-DM1) e pertuzumab.

La durata mediana del follow-up è stata di 20,5 mesi.

Nell’analisi precedente, effettuata a 11,1 mesi di follow-up, era stata osservata una ORR del 60,9%, con una DoR di 14,8 mesi e una PFS mediana di 16,4 mesi.

È richiesto ora un follow-up aggiuntivo per dati più maturi sulla OS, e sono in corso ulteriori trial per confermare i risultati di DESTINY-Breast01.

Dati di sicurezza 

Il profilo complessivo di sicurezza e tollerabilità di trastuzumab deruxtecan è stato coerente con quanto osservato in precedenza, con poche ulteriori interruzioni della terapia dovute ad eventi avversi con trattamento di più lunga durata. Complessivamente, il 52,7% delle pazienti ha manifestato un evento avverso di grado ≥3 correlato al trattamento.

Nell’analisi aggiornata con una mediana di 9 mesi di follow-up, il 18,5% delle pazienti ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi, rispetto al 15,2% della precedente. La maggior parte dei casi di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite si è verificata durante i primi 12 mesi di trattamento, e i risultati suggeriscono che il rischio di sviluppare ILD o tossicità da polmonite, non è correlato al trattamento cumulativo con trastuzumab deruxtecan.

Sono stati segnalati tre nuovi casi di ILD correlata al trattamento, come stabilito da un comitato di aggiudicazione indipendente (un grado 1, un grado 2 e un decesso (grado 5). Due casi erano in fase di aggiudicazione al cut- off dei dati. È necessaria una continua attenzione ai sintomi polmonari al fine di un intervento precoce. Al cut-off dei dati dell’8 giugno 2020, il 20,1% delle pazienti era rimasto in trattamento con trastuzumab deruxtecan.

Profilo sicurezza di trastuzumab deruxtecan

Il profilo sicurezza di trastuzumab deruxtecan è stato valutato in un’analisi combinata di 234 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo non operabile o metastatico che hanno ricevuto almeno una dose di trastuzumab deruxtecan 5,4 mg / kg negli studi clinici.

La durata mediana dell’esposizione a trastuzumab deruxtecan è stata di 9,8 mesi (intervallo: da 0,7 a 37,1 mesi).

Le reazioni avverse più comuni sono state:

  • nausea (79,9%),
  • astenia (60,3%),
  • vomito (48,7%),
  • alopecia (46,2%),
  • stipsi (35,9%),
  • inappetenza (34,6%),
  • anemia (33,8%),
  • neutropenia (32,5%),
  • diarrea (30,8%),
  • trombocitopenia (23,1%),
  • tosse (21,4%),
  • leucopenia (20,5%),
  • cefalea (20,1%).

Casi di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite sono stati riportati nel 15% dei pazienti. Nel 2,6% dei pazienti l’ILD è stata fatale.

Ai pazienti dovrebbe essere richiesto di segnalare immediatamente tosse, dispnea, febbre e / o qualsiasi sintomo respiratorio nuovo o in peggioramento. I pazienti devono essere accuratamente monitorati per segni e sintomi di ILD o polmonite, e in caso di sospetto diagnostico, devono essere valutati mediante imaging radiografico, preferibilmente con una TAC. I pazienti con una storia di ILD o polmonite possono essere maggiormente a rischio.

Trastuzumab deruxtecan

Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale coniugato (ADC) specifico per il recettore HER2, realizzato con l’impiego della DXi, la tecnologia ADC brevettata di Daiichi Sankyo.

Gli ADC sono medicinali antineoplastici mirati che forniscono un agente chemioterapico citotossico (carico farmacologico) alle cellule neoplastiche mediante un linker attaccato a un anticorpo monoclonale diretto contro uno specifico bersaglio espresso dalle cellule neoplastiche. Trastuzumab deruxtecan è composto da un anticorpo monoclonale anti-HER2 cui è legato, tramite un legame a base tetrapeptidica, un carico citotossico rappresentato da un nuovo inibitore della topoisomerasi I.

Trastuzumab deruxtecan (5,4 mg /kg) è approvato negli Stati Uniti con valutazione accelerata e in Giappone per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico, le quali hanno ricevuto due o più precedenti regimi di trattamento anti-HER2 in setting metastatico. Negli USA è approvato con avvertenze per malattia polmonare interstiziale e tossicità embrio-fetale. L’approvazione si basa sullo studio DESTINY-Breast01. 

Trastuzumab deruxtecan (6,4 mg /kg) è anche approvato in Giappone per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma gastrico HER2-positivo avanzato o recidivante non resecabile, che è progredito dopo la chemioterapia. L’approvazione si basa sui risultati del trial DESTINY-Gastric01.

Nel luglio 2020, il CHMP dell’EMA ha concesso la valutazione accelerata a trastuzumab deruxtecan per il trattamento delle pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico che hanno ricevuto due o più regimi terapeutici anti-HER2.

Altre indicazioni di trastuzumab deruxtecan

Nel maggio 2020, trastuzumab deruxtecan ha ricevuto le designazioni Breakthrough Therapy (BTD) e Farmaco Orfano  (ODD) per il trattamento dell’adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea. Nell’ottobre 2020, l’FDA ha garantito la valutazione accelerata per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico HER2-positivo metastatico o adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea.

Nel maggio 2020, trastuzumab deruxtecan ha anche ricevuto una BTD per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC) che presentino una mutazione di HER2 e progressione della malattia durante o dopo la terapia a base di platino.

In USA non è ancora approvato per il carcinoma polmonare né gastrico.

Il programma di sviluppo clinico di  trastuzumab deruxtecan

Un ampio programma di sviluppo è in corso a livello globale: nove studi registrativi stanno valutando l’efficacia e la sicurezza di trastuzumab deruxtecan in monoterapia per il trattamento di diversi tumori con espressione di HER2, inclusi i carcinomi mammario, gastrico, polmonare e colorettale. Sono in corso ulteriori trial su questo ADC in associazione con altri trattamenti anti-cancro come l’immunoterapia.

Studi clinici di Fase III sul carcinoma mammario:

  • DESTINY-Breast02, sta valutando trastuzumab deruxtecan come trattamento di terza linea per i pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2- positivo;
  • DESTINY-Breast03, sta valutando trastuzumab deruxtecan vs trastuzumab emtansine come trattamento di seconda linea per la stessa popolazione di pazienti;
  • DESTINY-Breast04, sta valutando trastuzumab deruxtecan in pazienti con carcinoma mammario metastatico e bassa espressione di HER2;
  • DESTINY-Breast05, confronta trastuzumab deruxtecan con trastuzumab emtansine per il trattamento adiuvante di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio iniziale ad alto rischio con malattia invasiva residua a seguito di trattamento neoadiuvante.

Collaborazione tra Daiichi Sankyo e AstraZeneca

Daiichi Sankyo e AstraZeneca hanno finalizzato una collaborazione al fine di sviluppare e commercializzare congiuntamente trastuzumab deruxtecan (un ADC anti-HER2) e DS-1062 (un ADC anti-TROP2). L’accordo riguarda tutto il mondo, eccetto il Giappone, dove Daiichi Sankyo manterrà i diritti esclusivi. Daiichi Sankyo sarà unica responsabile per la produzione e la fornitura di trastuzumab deruxtecan e DS-1062.