Start with the end in mind

“Start with the end in mind” – questo è il mio mantra. Non è una citazione di circostanza, è il principio organizzativo attorno al quale, dopo anni di lavoro nel settore delle terapie avanzate, ho costruito la mia visione dello sviluppo di un prodotto ATMP (Advanced Therapy Medicinal Product). Perché nelle terapie avanzate, sbagliare l’ordine delle priorità non significa semplicemente perdere tempo: significa bruciare risorse, mettere a rischio l’intero programma di sviluppo, e – nel caso più grave – non arrivare mai al paziente.

Eppure, ancora oggi, troppi team guardano alla strategia regolatoria come a qualcosa che si affronta “quando il prodotto è pronto“. Come se la strategia regolatoria fosse una formalità burocratica da affrontare dopo aver risolto le questioni “vere”: la biologia, la produzione, i dati clinici. La strategia regolatoria non è quindi un’attività separata che procede parallelamente allo sviluppo: è il quadro di riferimento che collega ogni decisione di sviluppo all’obiettivo finale dell’accesso del paziente alla terapia.

Ridefinire l’obiettivo: non la registrazione, ma l’accesso al paziente

Il primo cambio di mentalità necessario riguarda la definizione stessa dell’obiettivo finale. Quando si sviluppa un farmaco ATMP, ci si trova spesso a ragionare in termini di milestone sequenziali: il First-in-Human (FIH), poi la fine dello sviluppo clinico, poi la registrazione, poi la definizione del prezzo. Ogni tappa sembra un traguardo sufficiente in sé.

Ma nessuna di queste milestone è il vero obiettivo. Sebbene questo principio sia valido per lo sviluppo di tutti i farmaci innovativi, assume un’importanza particolare nel caso degli ATMP. A differenza della maggior parte delle terapie convenzionali, gli ATMP sono spesso associati a costi molto elevati e sono frequentemente concepiti come trattamenti a somministrazione unica con un potenziale effetto curativo. Per questo motivo, la dimostrazione del valore clinico a lungo termine, l’ottenimento della rimborsabilità e la sostenibilità dell’accesso diventano elementi integranti della strategia di sviluppo fin dalle fasi più precoci. Il vero obiettivo è quindi l’accesso del paziente alla terapia.

Questa distinzione non è semantica. Un prodotto registrato che non riesce a passare i processi di Health Technology Assessment (HTA), che non ottiene la rimborsabilità, o che arriva sul mercato con un pricing non sostenibile per i sistemi sanitari, è un prodotto che non raggiunge i pazienti. E un prodotto che non raggiunge i pazienti è, da qualunque prospettiva lo si guardi, un fallimento – scientifico, industriale, umano.

“Start with the end in mind” significa dunque chiedersi, fin dal giorno uno: dove voglio che arrivi questo prodotto? Voglio che arrivi solo in clinica o voglio che arrivi al mercato e ai pazienti nel setting rimborsato? Chi sono i pazienti che ne beneficeranno? In quali paesi? Attraverso quali sistemi di rimborso? E, soprattutto: ho le competenze e le risorse per percorrere l’intero tragitto da solo, o a un certo punto avrò bisogno di un partner — un passaggio di staffetta verso un’entità che abbia le competenze industriali, commerciali o finanziarie per arrivare in fondo?

Rispondere a queste domande non è un esercizio accademico. È la base su cui costruire ogni scelta successiva: scientifica, manifatturiera, clinica, regolatoria.

La strategia regolatoria come fil rouge, non come capitolo conclusivo

Nelle terapie avanzate, la complessità regolatoria non deriva soltanto dalla novità scientifica dei prodotti – gene therapies, cell therapies, tissue-engineered products – ma dalla loro intrinseca multidimensionalità. Ogni aspetto dello sviluppo ha implicazioni regolatorie: il processo produttivo definisce il prodotto tanto quanto la molecola stessa; la scelta del vettore, del materiale umano di partenza o della tipologia cellulare influenza la comparabilità tra i lotti; la selezione dei pazienti nella sperimentazione clinica condizionerà l’indicazione terapeutica approvata.

Per questa ragione, la strategia regolatoria non può essere un documento che si redige a valle. Deve essere il filo conduttore che attraversa ogni decisione, dalla fase preclinica fino alla post-approvazione. Non esiste un momento “giusto” per iniziare a parlare con le autorità regolatorie: esiste solo il momento in cui non si è ancora iniziato, e quel momento è già un’opportunità persa.

Qualità e manifattura: le fondamenta invisibili del successo regolatorio

Uno degli errori più frequenti e più costosi nello sviluppo degli ATMP, indipendentemente dalle dimensioni dell’azienda, è la sottovalutazione delle implicazioni regolatorie legate alla manifattura e alla qualità. Sebbene questa criticità sia particolarmente evidente nelle biotech in fase iniziale, lo stesso principio vale anche per le aziende farmaceutiche più strutturate: le decisioni prese nelle prime fasi di sviluppo possono avere conseguenze rilevanti sul successo regolatorio, sulla gestione del ciclo di vita del prodotto e sull’accesso dei pazienti alla terapia. La logica è comprensibile: nelle fasi iniziali, la priorità sembra essere la dimostrazione di principio, il proof-of-concept. La qualità “si aggiusta dopo“.

Il problema è che nelle terapie avanzate non si aggiusta dopo. O meglio: si può aggiustare, ma a un costo enorme – in termini di tempo, risorse, e rischio per il programma.

La scelta del fornitore per i reagenti critici, per i materiali di partenza, per i dispositivi utilizzati nel processo produttivo è una decisione con conseguenze che si propagano lungo l’intero ciclo di vita del prodotto. Un fornitore che non ha esperienza in contesti GMP, che non è in grado di garantire la continuità di fornitura, è un fornitore che vi creerà problemi in una fase successiva. Problemi che, a quel punto, non saranno solo tecnici: si tradurranno in costi nascosti, ritardi e rischi di sviluppo in grado di avere un impatto significativo sia sulle biotech emergenti sia sulle aziende farmaceutiche consolidate.

“Start with the end in mind” significa anche questo: quando si seleziona un Contract Development and Manufacturing Organization (CDMO) o un fornitore di materiali critici, non si sceglie solo per oggi. Si sceglie per la fase di scale-up, per gli studi di comparabilità che l’autorità regolatoria richiederà, per il processo che accompagnerà il dossier registrativo. Investire bene all’inizio non è un costo: è un risparmio differito.

La comparabilità, in particolare, merita un’attenzione speciale. Qualsiasi modifica al processo produttivo – anche apparentemente minore – deve essere gestita con esercizi di comparabilità adeguati, che dimostrino che il prodotto modificato è equivalente a quello che ha generato i dati di efficacia e sicurezza. Progettare fin dall’inizio una strategia di comparabilità significa scegliere i giusti parametri di qualità, definire le specifiche in modo appropriato, e costruire la storia analitica del prodotto in modo che supporti, e non ostacoli, le future evoluzioni del processo.

L’evidenza clinica: disegnarla pensando all’HTA, non solo all’approvazione

Un’altra area in cui la prospettiva del paziente – e quindi dell’accesso – deve guidare le decisioni fin dall’inizio è la generazione delle evidenze cliniche. Il disegno degli studi clinici per le terapie avanzate è una sfida di per sé: popolazioni di pazienti ridotte, malattie rare, follow-up a lungo termine, controlli storici. Ma a questa complessità intrinseca si aggiunge quella di dover generare dati che soddisfino non solo le autorità regolatorie (EMA, FDA), ma anche i payer e gli enti di HTA.

Il problema è che i requisiti sono spesso diversi, a volte in tensione tra loro. Un’autorità regolatoria può accettare endpoint surrogati, studi a braccio singolo, follow-up relativamente brevi – se la patologia è grave e non esistono alternative. Un ente HTA, al contrario, può richiedere dati comparativi, endpoint clinicamente significativi per il paziente, evidenze di lungo periodo sulla durabilità dell’effetto.

Progettare gli studi clinici tenendo già a mente le esigenze degli enti HTA non è un lusso: è una necessità. E farlo in anticipo è molto più efficiente che cercare di raccogliere evidenze supplementari dopo l’approvazione – quando il tempo, le risorse, e la finestra di opportunità si sono ridotti.

Le early interaction con le autorità regolatorie: un’opportunità, non un rischio

Uno degli strumenti più potenti – e più sottoutilizzati – a disposizione degli sviluppatori di terapie avanzate è la possibilità di dialogare con le autorità regolatorie nelle fasi precoci dello sviluppo.

EMA e FDA hanno costruito nel tempo un ecosistema di strumenti di interazione precoce pensati proprio per prodotti innovativi e complessi come gli ATMP:

• FDA Interact Meeting (o Type B pre-IND meeting): un incontro formale con FDA in cui si può discutere la strategia di sviluppo prima di avviare gli studi clinici. Permette di allineare il programma con le aspettative dell’agenzia su design degli studi, endpoint, requisiti CMC (Chemistry, Manufacturing and Controls), e molto altro.
• EMA Innovation Task Force (ITF) Meeting: un forum multidisciplinare in cui EMA fornisce un orientamento scientifico e regolatorio preliminare su prodotti innovativi. È particolarmente utile per capire se un prodotto rientra nella classificazione ATMP, per discutere la strategia regolatoria complessiva, e per identificare potenziali criticità prima che diventino problemi.
• Innovation Meeting a livello nazionale: molte agenzie nazionali (AIFA in Italia, PEI in Germania, ANSM in Francia) offrono strumenti simili di interazione precoce, spesso meno formali ma ugualmente preziosi per costruire un rapporto con i referenti regolatori nazionali e per testare approcci innovativi in un contesto più dialogante.

Questi strumenti sono disponibili, e spesso gratuiti o a costi molto contenuti. Eppure molte aziende, soprattutto le più piccole, li evitano per paura di “bruciare” l’interazione, di rivelare troppo, o semplicemente perché non sanno come prepararsi. È un errore.

Le autorità regolatorie non sono avversari: sono stakeholder chiave che condividono l’obiettivo di rendere disponibili ai pazienti terapie sicure, efficaci e di elevata qualità. Un dialogo precoce aiuta gli sviluppatori ad allineare i propri programmi alle aspettative regolatorie e a generare le evidenze necessarie per uno sviluppo e una valutazione più efficienti. Iniziare a dialogare presto, con domande specifiche e una strategia chiara, non indebolisce la posizione di un’azienda: la rafforza. Permette di ricevere feedback prima che le decisioni siano irreversibili, di evitare costosi vicoli ciechi, e di costruire un dossier registrativo che risponde alle aspettative dell’autorità fin dalle fondamenta.

Ottimizzare, non cercare scorciatoie: l’investimento anticipato che ripaga sempre

Tornando al mantra: “start with the end in mind” non significa fare tutto subito, né significa eccedere in costi e complessità nelle fasi iniziali. Significa ottimizzare, non cercare scorciatoie.

C’è una differenza fondamentale tra un’ottimizzazione e una scorciatoia. Una scorciatoia è una decisione che riduce il lavoro a breve termine ma crea problemi a lungo termine – come scegliere un fornitore non qualificato perché costa meno, o rimandare la caratterizzazione analitica del prodotto perché “tanto si fa dopo“. Un’ottimizzazione è una decisione che anticipa investimenti che si sarebbero comunque dovuti fare, al momento in cui farli è più efficiente e meno costoso.

Gli investimenti anticipati nella strategia regolatoria – nelle interazioni precoci con le agenzie, nella qualità della manifattura, nel disegno degli studi clinici, nella selezione dei partner – sono strumenti di ottimizzazione, non sprechi. Il costo di non farli è invisibile nel breve termine, ma si manifesta con drammatica chiarezza nelle fasi successive: richieste di studi supplementari da parte delle autorità, problemi di comparabilità che bloccano l’evoluzione del processo, dossier incompleti che allungano i tempi di revisione, valutazioni HTA negative che impediscono la rimborsabilità.

La strategia regolatoria come vantaggio competitivo

Nelle terapie avanzate, la strategia regolatoria non è un costo del fare impresa. È un vantaggio competitivo. Chi la integra fin dall’inizio nello sviluppo del prodotto, chi instaura un dialogo precoce e continuativo con le autorità, chi sceglie i partner giusti e progetta la manifattura e l’evidenza clinica con l’obiettivo finale in mente, ha un vantaggio reale rispetto a chi affronta i requisiti regolatori come un ostacolo da superare all’ultimo momento.

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