Studio su molnupiravir (o EIDD-2801 o MK-4482) per COVID-19 in modello murino

Il 9 febbraio 2021, Nature Research ha fornito la prima versione di un articolo riguardante i risultati di uno studio su molnupiravir (o EIDD-2801 o MK-4482) per COVID-19 in modello murino.

Il documento inedito sottoposto a revisione paritaria è stato accettato per la pubblicazione e ora sarà rivisto e impaginato prima di essere pubblicato definitivamente.

Lo studio è stato condotto su un modello murino nel quale viene impiantato tessuto di polmone umano. Questo forma nel topo un organo palpabile formato da tutti i tipi cellulari (cellule epiteliali, endoteliali, mesenchimali ecc.).

Dallo studio emergono diversi aspetti che possono avere importanti implicazioni:

• EIDD-2801 somministrato precocemente mostra una robustissima attività antivirale,
• EIDD-2801 somministrato 12 ore prima dell’esposizione a SARS-CoV-2 è stato in grado di prevenire l’infezione,
• il modello murino utilizzato per studiare EIDD-2801 supporta la replicazione di coronavirus, compresi MERS, SARS e SARS-CoV-2 ed è quindi utile per velocizzare gli studi sulle infezioni causate da questi virus,
• l’infezione acuta da SARS-CoV-2 provocata sul modello ha determinato nel tessuto un danno significativo, con caratteristiche chiave somiglianti a quelle dell’estesa patologia polmonare osservata nei pazienti con COVID-19 grave,
• in questo modello, si sono replicati anche due coronavirus simili a SARS-CoV-2 (WIV1-CoV e SHC014-CoV) prelevati direttamente da pipistrelli, è quindi probabile che questi animali possano ospitare coronavirus potenzialmente pandemici e li possano trasmettere direttamente all’uomo senza ospiti intermedi e senza la necessità di un ulteriore adattamento alla nostra specie.

Molnupiravir (o EIDD-2801 o MK-4482)

Molnupiravir è un profarmaco sperimentale orale dell’analogo ribonucleosidico β-D-N4-idrossicitidina (NHC). È un inibitore della RNA-polimerasi, esercita quindi un’azione antivirale introducendo mutazioni nell’RNA del virus durante la replicazione. L’NHC, in colture di cellule epiteliali delle vie aeree umane, ha inibito ampiamente infezioni sostenute da coronavirus. Il suo profarmaco molnupiravir, somministrato nei topi a scopo profilattico e terapeutico, ha ridotto la replicazione e la patogenesi di SARS-CoV e MERS-CoV.

Molnupiravir è stato sviluppato originariamente nel centro di drug discovery della Emory University, poi acquisito da Ridgeback Biotherapeutics che lo sta ulteriormente sviluppando in collaborazione con Merck. La molecola è in fase di valutazione in studi clinici di fase 2/3 in ambito ospedaliero e ambulatoriale. La data prevista per il completamento degli studi di Fase 2/3 è maggio 2021.

Principali risultati dello studio su molnupiravir (o EIDD-2801 o MK-4482) per COVID-19 in modello murino

Nello studio, dosi di EIDD-2801 simili a quelle usate in trial clinici sono state somministrate ai modelli murini 24 ore o 48 ore dopo l’esposizione a SARS-CoV-2 e successivamente ogni 12 ore.

Dopo due giorni di trattamento, EIDD-2801 ha ridotto drasticamente il titolo dei virus nei tessuti polmonari umani riprodotti nel modello murino di:

• 4,4 log (diminuzione > 25.000 volte) quando il trattamento è iniziato 24 ore dopo l’esposizione (p = 0,0002),
• 96% (1,5 log) quando il trattamento è iniziato 48 ore dopo l’esposizione (p = 0,0019).

Per testarne l’efficacia profilattica, la somministrazione di EIDD-2801 è avvenuta anche 12 ore prima dell’esposizione a SARS-CoV-2 e successivamente ogni 12 ore. In due prove indipendenti, questo ha ridotto significativamente il titolo dei virus nei tessuti polmonari umani riprodotti nel topo di oltre 100.000 volte (p = 0,0002 e p = 0,0068).

Questi risultati suggeriscono che la somministrazione profilattica di EIDD-2801 è altamente efficace nella prevenzione dell’infezione da SARS-CoV-2 e della patogenesi in vivo.

Wahl, A., Gralinski, L.E., Johnson, C.E. et al. SARS-CoV-2 infection is effectively treated and prevented by EIDD-2801. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w