Le terapie avanzate stanno entrando in una fase decisiva della loro evoluzione industriale. Dopo anni in cui il dibattito si è concentrato soprattutto sul potenziale scientifico di cellule, geni e tessuti ingegnerizzati, oggi l’attenzione del settore si sta spostando sempre più sulla capacità di trasformare queste innovazioni in prodotti medicinali realmente sviluppabili, producibili e sostenibili nel tempo.
Gli ATMP rappresentano infatti uno dei punti di maggiore complessità per l’intera filiera life sciences. Non si tratta soltanto di sviluppare nuove terapie, ma di ripensare modelli produttivi, controllo qualità, gestione regolatoria, logistica clinica e competenze professionali. La manipolazione di cellule vive e organismi biologici introduce variabili che il pharma tradizionale non aveva mai dovuto affrontare con questa intensità.
Per approfondire queste dinamiche abbiamo intervistato Simona Guidi, professionista con oltre 25 anni di esperienza in Quality & Compliance e CMC per prodotti biologici e medicinali per terapie avanzate. Nel corso della sua carriera ha supportato lo sviluppo e la commercializzazione di prodotti di terapia cellulare, genica e ingegneria tissutale, collaborando alla progettazione di siti produttivi ATMP conformi agli standard GMP europei e statunitensi e guidando attività di remediation a seguito di ispezioni EMA e FDA.
Molti progetti ATMP nascono in ambito accademico. Qual è oggi, secondo te, il principale gap tra la ricerca scientifica e la reale possibilità di trasformare un’idea in un prodotto medicinale somministrabile?
Il punto centrale è il cambio di mentalità. Chi lavora in ricerca è abituato a produrre dati e pubblicazioni scientifiche; nello sviluppo farmaceutico, invece, bisogna iniziare a ragionare in termini di prodotto medicinale, proprietà intellettuale, requisiti regolatori e sostenibilità industriale fin dal momento iniziale di disegno del progetto.
Non basta più dimostrare che una cellula funziona in laboratorio: bisogna pensare fin dall’inizio a un farmaco che possa essere prodotto in modo controllato, validato e infine autorizzato per l’immissione in commercio. Questo significa avere sempre presente il paziente, ma anche il percorso che porta dalla ricerca alla commercializzazione.
Quindi il passaggio critico è proprio quello che porta il ricercatore a trasformarsi in uno sviluppatore farmaceutico. Perché questo cambiamento è così complesso nella pratica?
Perché si tratta proprio di un mestiere diverso. Quando il prodotto è destinato a un paziente non si può semplicemente scegliere il reagente migliore per far crescere le cellule: ogni materiale deve essere compatibile con l’uso clinico successivo e con i requisiti GMP.
Bisogna iniziare a ragionare in termini di “drug product” fin dall’inizio: un prodotto sterile, formulato per la somministrazione al paziente e prodotto in officine autorizzate. Entrano quindi in gioco tutti gli aspetti legati all’adeguatezza dei materiali ancillari, dei terreni di coltura, della formulazione finale e della qualità complessiva del prodotto.
Per un ricercatore questo approccio non è naturale, ma diventa indispensabile se l’obiettivo è arrivare davvero al paziente.
Ed è proprio in questa fase iniziale che si prendono decisioni destinate ad avere un impatto su tutto il lifecycle del progetto. Una delle scelte principali riguarda la produzione: svilupparla internamente oppure affidarsi a una CDMO. Quali sono gli elementi chiave per decidere?
La scelta della CDMO è cruciale, soprattutto negli ATMP, perché non si parla solo di produzione ma anche di sviluppo del processo. Per questo oggi ci si rivolge sempre più spesso a CDMO e non semplicemente a CMO: la componente “Development” è fondamentale.
Serve un partner con competenze specifiche nelle terapie avanzate, capace di accompagnare il progetto dalla proof of concept fino al prodotto clinico. È una relazione molto stretta: spesso diciamo che scegliere una CDMO è quasi come “sposarsi”.
Naturalmente i costi sono elevati, perché parliamo di officine GMP altamente specializzate. Tuttavia costruire internamente una facility può essere ancora più oneroso, soprattutto per realtà accademiche o spin-off nelle prime fasi.
Il vero salto culturale consiste anche nell’abbandonare l’idea di adattare semplicemente un laboratorio accademico a clean room. Oggi il settore si sta spostando verso sistemi chiusi e automatizzati, che rappresentano lo standard industriale e consentono maggiore robustezza e sostenibilità del processo. Per molte realtà, almeno inizialmente, la CDMO resta quindi la soluzione più pragmatica, soprattutto nelle fasi iniziali.
UN PERCORSO VERSO LA NUOVA FRONTIERA INDUSTRIALE DEGLI ATMP
Questo contributo si inserisce all’interno di un percorso editoriale e formativo che MakingLife ha deciso di dedicare al mondo delle terapie avanzate, uno degli ambiti oggi più complessi e strategici per l’evoluzione delle life sciences.
L’obiettivo è creare uno spazio di confronto capace di mettere in dialogo competenze regolatorie, industriali, cliniche e produttive, favorendo una crescita concreta e multidisciplinare delle conoscenze legate agli ATMP.
Il progetto proseguirà nei prossimi mesi con un numero autunnale della rivista interamente dedicato alle terapie avanzate, nel quale verranno approfonditi temi legati a sviluppo industriale, GMP, automazione, supply chain, decentralizzazione produttiva e sostenibilità del modello ATMP.
Il percorso formativo dedicato agli ATMP sarà presentato ufficialmente durante la XIV edizione della Biotech Week 2026 (28 settembre – 5 ottobre 2026), la settimana dedicata alle biotecnologie e alle biosoluzioni coordinata e promossa in Italia da Assobiotec-Federchimica, di cui MakingLife sarà anche quest’anno media partner ufficiale.
In questo contesto MakingLife presenterà, il giorno 30 settembre, il webinar:
“ATMP, competenze per la nuova industria biotech”
Un incontro pensato per approfondire le trasformazioni che stanno ridefinendo produzione, qualità, regolatorio e sviluppo industriale nelle terapie avanzate, anticipando i contenuti del futuro programma formativo.
Questo porta inevitabilmente anche al tema regolatorio. Negli ATMP la gestione degli studi clinici richiede un’integrazione molto stretta tra sviluppo del protocollo, requisiti normativi e operatività dei centri clinici. Quali competenze diventano indispensabili?
Negli ATMP servono veri subject matter expert. Questo è particolarmente evidente nella gene therapy, dove si lavora con organismi geneticamente modificati e quindi con normative specifiche, separate da quelle GxP.
Non basta avere esperienza nel biotech tradizionale: servono competenze dedicate agli ATMP. Altrimenti il rischio è prendere decisioni errate che ritarderanno la sottomissione di studi clinici o selezionare centri clinici non adeguatamente preparati e autorizzati per trattare questi prodotti.
Anche sul fronte GMP il livello di specializzazione richiesto è molto elevato. Le linee guida sono specifiche e persino la Qualified Person che rilascia il lotto deve avere una qualificazione dedicata agli ATMP. Le autorità regolatorie vogliono vedere chiaramente questa expertise lungo tutta la catena produttiva e qualitativa.
Hai citato più volte i requisiti GMP e le linee guida dedicate. Oggi il quadro regolatorio è davvero sufficientemente chiaro per chi sviluppa ATMP?
Oggi siamo decisamente più fortunati rispetto al passato. In Europa esistono linee guida specifiche per gli ATMP, a partire dalla Parte IV dell’EudraLex Volume 4, che copre gli aspetti GMP delle terapie avanzate.
Abbiamo anche linee guida dedicate alla preparazione degli IMPD per le cell e gene therapy, oltre a documenti molto utili come la guideline MHRA sulla produzione decentralizzata, estremamente rilevante per questo settore.
Quando ho iniziato a lavorare nelle terapie avanzate, il regolamento europeo 1394/2007 sugli ATMP ancora non esisteva e si cercava di adattare regole nate per gli small molecules. Oggi invece il framework regolatorio è molto più maturo e le agenzie stesse sono molto più aperte al dialogo con accademia e sviluppatori early-stage.
E proprio il dialogo con le autorità sembra diventare sempre più importante già nelle early phases. Quali strumenti regolatori possono aiutare concretamente gli sviluppatori?
È fondamentale interagire con le agenzie regolatorie il prima possibile. Esistono strumenti molto utili, come l’Academia Entry Point dell’EMA, pensato proprio per chi proviene dal mondo accademico e vuole approcciarsi con la complessità regolatoria della produzione destinata al paziente.
Poi ci sono gli Scientific Advice, che permettono di confrontarsi direttamente con le autorità sulle strategie di sviluppo. Per le strutture accademiche o no-profit, o per gli sviluppatori di farmaci orfani esistono anche agevolazioni economiche sui fee, proprio per facilitare questo dialogo.
Un altro strumento importante è l’Innovation Task Force, particolarmente utile quando si propongono tecnologie innovative di produzione o controllo qualità.
Le autorità regolatorie hanno tutto l’interesse a favorire l’arrivo sul mercato di terapie innovative, soprattutto nelle malattie rare o prive di alternative terapeutiche. Programmi come PRIME vanno esattamente in questa direzione: accelerare lo sviluppo di prodotti considerati prioritari per i pazienti.
Restando sulle peculiarità regolatorie degli ATMP, anche il tema preclinico presenta caratteristiche particolari. Gli studi possono infatti essere condotti anche al di fuori di strutture GLP autorizzate. È un vantaggio o un rischio?
Le GLP restano un riferimento fondamentale, ma bisogna considerare anche la sostenibilità dello sviluppo nelle fasi iniziali. Molti progetti nascono in accademia o in piccoli spin-off che non possono sostenere da subito i costi di studi completamente GLP-compliant.
Per questo l’EMA, già dal 2017, ha aperto alla possibilità di condurre studi preclinici secondo i principi GLP, pur non necessariamente in centri GLP certificati. È una soluzione pragmatica per permettere l’avvio degli studi first-in-human.
Naturalmente, nelle fasi più avanzate dello sviluppo, questi dati devono poi essere consolidati con studi più strutturati e pienamente conformi agli standard GLP.
Passando invece agli aspetti più prodotto-specifici, negli ATMP ci troviamo in una situazione quasi opposta rispetto ai farmaci tradizionali: la formulazione non stabilizza il prodotto, ma rischia addirittura di comprometterlo. Come si affronta questa criticità?
È uno dei grandi paradossi delle terapie cellulari. Qui il principio attivo è costituito da cellule vive, estremamente delicate e costrette in un ambiente (quello ex-vivo) a loro non naturale. Nel momento in cui il prodotto è pronto per la somministrazione e si trova al massimo della sua vitalità, viene trasferito in condizioni non ottimali per consentirne l’infusione nel paziente.
Le cellule iniziano progressivamente a perdere vitalità e potency; spesso la shelf life si misura in poche ore.
Per questo la vicinanza tra sito produttivo e paziente diventa cruciale. Il modello ideale per è la somministrazione “fresh”, senza congelamento, direttamente in ospedale. Da qui nasce anche l’interesse crescente verso la produzione decentralizzata: un sito centrale coordinato con più unità produttive satelliti integrate nei centri clinici. Questo è il futuro!
Un’altra sfida centrale è la variabilità biologica dello starting material, soprattutto nei prodotti autologhi. Come gestire al meglio questa variabilità?
La variabilità della matrice biologica impatta enormemente. Nei prodotti autologhi lo starting material è rappresentato dalle cellule del paziente, che spesso arrivano da soggetti oncologici già sottoposti a trattamenti intensivi. Sono cellule stressate, con caratteristiche biologiche molto variabili.
Nelle fasi precliniche, per ragioni etiche, si lavora invece con cellule provenienti da donatori sani, quindi molto più performanti. Il problema emerge spesso solo durante gli studi clinici.
Questa variabilità non può essere completamente eliminata, ma si può ridurre quella introdotta dal processo produttivo. Ed è qui che automazione, robotica e intelligenza artificiale diventano fondamentali.
I processi manuali introducono inevitabilmente una componente umana che aumenta la variabilità. I sistemi automatizzati consentono invece maggiore riproducibilità e standardizzazione che mitiga la variabilità naturale e biologica di questo tipo di terapie.
Secondo te il settore è davvero pronto per questa transizione tecnologica o è ancora immaturo?
No, non è più fantascienza: è già il presente. Molti prodotti oggi sul mercato sono stati sviluppati anni fa con processi ancora manuali, ma il settore si sta rapidamente muovendo verso l’automazione.
Esistono già piattaforme integrate con robotica e intelligenza artificiale per la produzione di ATMP, noi stiamo già lavorando da anni nella progettazione e messa in funzione di queste nuove tecnologie e anche il quadro regolatorio sta evolvendo per supportarne qualifica e validazione.
La direzione ormai è chiara: standardizzare e automatizzare i processi sarà indispensabile per rendere queste terapie realmente sostenibili e accessibili.
Guardando infine all’intero lifecycle del prodotto, qual è oggi il principale ostacolo nel passaggio dallo sviluppo clinico all’autorizzazione commerciale, soprattutto per i prodotti nati in accademia?
Il passaggio alla marketing authorization è un salto enorme. È lì che il processo deve essere completamente convalidato, che i metodi analitici devono essere validati e che ogni aspetto del prodotto viene valutato con criteri molto più stringenti rispetto alle fasi cliniche iniziali.
Se durante lo sviluppo sono stati commessi errori strutturali – quelli che io chiamo “peccati originali” – il rischio è che emergano proprio alla fine del percorso, magari dopo dieci anni di sviluppo clinico.
Per questo è essenziale costruire il progetto correttamente fin dall’inizio, confrontarsi precocemente con le autorità regolatorie e coinvolgere persone con reale esperienza nel settore. L’obiettivo finale deve rimanere sempre lo stesso: portare il prodotto ai pazienti nel modo più sicuro, efficace e sostenibile possibile.
