Quality risk management nella produzione farmaceutica

Riferimenti normativi, applicazione, aspettative e aree di miglioramento del QRM nelle aziende farmaceutiche

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Al Quality risk management nella produzione farmaceutica è stata dedicata l’intera Sessione Qualità del Simposio AFI 2021 intitolata proprio Quality risk management nel ciclo di vita dei prodotti farmaceutici.

L’importanza dell’argomento si rende particolarmente evidente considerando che la linea guida ICH Q10 indica il Quality risk management (QRM), oltre alla Gestione della conoscenza, come uno dei due strumenti in grado di realizzare un appropriato Pharmaceutical qualilty system.

Nell’ambito del webinar AFI, Alessandro Regola, consulente farmaceutico e vicepresidente di AFI, responsabile dell’Area Qualità, delinea il quadro normativo relativo al QRM e propone una sintesi dello stato di applicazione nelle aziende, offrendo anche spunti per il miglioramento.

Principali riferimenti normativi

Il QRM è stato formalmente introdotto nel settore farmaceutico a partire dal 2004 e con la pubblicazione delle linee guida ICH Q8, ICH Q9 e ICH Q10, prendendo spunto dalle norme ISO 9001 e ISO 31000.

Il QRM nelle norme ISO 9001 e serie ISO 31000

La ISO 9001, infatti, nella revisione del 2015, aveva introdotto il QRM come strumento essenziale nel processo di implementazione dei sistemi di qualità. La serie ISO 31000 è specificamente dedicata alle tecniche di QRM.

Le linee guida ICH Q8, Q9 e Q10

Nella ICH Q8, il QRM è definito come strumento per lo sviluppo farmaceutico.

La ICH Q9 introduce nel settore farmaceutico le tecniche di analisi e valutazione del rischio. È attualmente in fase di revisione, ma c’è già disponibile un concept paper. Questo evidenzia l’esigenza di apportare dei miglioramenti in termini di chiarezza, di oggettività e di concretezza come esito degli esercizi di QRM.

La ICH Q10 indica il QRM come strumento fondamentale di implementazione dei sistemi di qualità.

Il QRM nelle EU GMP

Le Good Manufacturing Practices (GMP) europee hanno ampiamente recepito il concetto di QRM. In particolare, hanno introdotto direttamente nella Parte III le ICH Q9 e Q10.

Inoltre, ci sono capitoli specificamente dedicati all’applicazione del QRM nella produzione di:

  • medicinali (capitoli 1.12 e 1.13 della Parte I)
  • API (capitolo 2.2 della Parte II)
  • medicinali per terapie avanzate (capitolo 2 della Parte IV).

Il PI 038-2 del PIC/S

Il Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S), accordo di cooperazione informale e non vincolante tra autorità di regolamentazione nel campo delle GMP di medicinali per uso umano e veterinario dotati di sistemi di ispezione comparabili, ha lo scopo di armonizzare le procedure di ispezione a livello globale sviluppando standard comuni nel campo delle GMP e fornendo opportunità di formazione agli ispettori. Mira inoltre a facilitare la cooperazione e il collegamento in rete tra autorità competenti,  organizzazioni locali e internazionali, per aumentare la fiducia reciproca.

Fornisce l’aide memoire n. PI 038-2, un’utile checklist per la verifica dell’applicazione delle tecniche di analisi del rischio nei processi GMP.

TRS 981, Annex 2

L’OMS inserisce nel capitolo 7.1 dei rapporti tecnici della serie 981 “WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations” il QRM come nuovo approccio di Quality assurance.

Aspettative ed effettiva applicazione del Quality risk management nella produzione farmaceutica

Dopo 15 anni dall’entrata in vigore delle linee guida ICH Q9 e ICH Q10, il QRM dovrebbe trovare applicazione completa, matura e corretta in senso sia preventivo sia reattivo.

In particolare, dovrebbero essere applicate le tecniche, come quelle indicate nella ICH Q9, riguardanti i parametri e i relativi punteggi ad essi assegnati e il calcolo dell’indice di priorità di rischio.

Il processo di QRM, secondo la ICH Q10 che lo indica come facilitatore dell’implementazione del sistema di qualità, dovrebbe anche già essere completamente integrato in tutti i processi GxP rilevanti.

Ci si aspetta inoltre che gli esercizi di QRM conducano concretamente ad azioni correttive e di miglioramento.

Esperienze di audit e due diligence

Alessandro Regola illustra la propria esperienza nelle aziende che incontra in veste di consulente.

Ormai quasi ogni azienda ha adottato almeno una procedura, una direttiva o una politica sul QRM, traducendo in un proprio documento il requisito regolatorio e normativo.

L’applicazione resta però ancora disomogenea e non sempre regolare, periodica, sistematica, sistemica e completamente integrata nel sistema di qualità, soprattutto in senso reattivo.

I processi in cui il QRM risulta applicato, soprattutto in senso preventivo, in modo più completo e corretto sono quelli di:

  • controllo delle modifiche,
  • qualifica e convalida di processi,
  • qualifica e monitoraggio dei fornitori
  • audit interni.

Le tecniche utilizzate sono quelle proposte dall’ICH Q9:

  • FMEA e FMECA, talvolta applicate anche dove potrebbero bastare tecniche più semplici
  • checklist,
  • diagrammi causa-effetto o Ishikawa,
  • FTA, meno utilizzata anche se nelle applicazioni del QRM in senso reattivo sarebbe uno strumento molto potente.

Alessandro Regola osserva che sarebbe opportuna l’applicazione più diffusa del QRM per individuare rischi in caso di non conformità, quindi di deviazioni e difetti di prodotto. Ciò permetterebbe infatti di valutare l’effettivo rischio correlato a queste situazioni e di giustificare le decisioni e le contromisure in modo oggettivo.

Regola denota inoltre spesso l’incompleta applicazione in fase di risk review; a volte, invece, trova una buona applicazione del QRM, ma non l’implementazione di un sistema di regolare revisione della validità delle valutazioni di rischio.

Per quanto riguarda l’applicazione delle tecniche di analisi del rischio, spesso manca la giustificazione o si trovano errate modalità di attribuzione dei punteggi ai parametri di gravità, probabilità e rilevabilità in riferimento soprattutto alle tecniche FMEA e FMECA.

Infine, in alcuni casi, la riduzione del rischio a fronte di una gestione del rischio non è completamente giustificata e documentata: si possono trovare giudizi di riduzione del rischio senza che ne sia evidenziata la causa, cioè, per esempio, se si è ridotta la probabilità o se è aumentata la rilevabilità di un danno.

Spunti per il miglioramento del Quality risk management nella produzione farmaceutica

Alessandro Regola conclude auspicando un’applicazione più olistica e universale del QRM.

Osserva che alcune aziende hanno implementato documenti come il risk management master plain o il risk management & process matrix, cioè documenti utili a rendere il QRM uno strumento di supporto a tutto il sistema di qualità e per tenere sotto controllo la revisione del rischio.

La correlazione tra le procedure del sistema di qualità e quelle del QRM ha però ancora margini di miglioramento.

Andrebbero soprattutto potenziate le valutazioni di rischio in senso reattivo per gestire le situazioni di non conformità.

Infine, sarebbe da approfondire la formazione sulle tecniche di risk analysis in un ambito di knowledge management.