I medicinali non sterili non devono soddisfare un requisito di sterilità, ma la loro produzione richiede comunque una prevenzione microbiologica proporzionata ai rischi. La presenza di microrganismi opportunisti o multiresistenti può infatti compromettere la qualità del prodotto e, in determinate condizioni, la sicurezza del paziente.
Con il documento EMA/INS/GMP/161750/2026, datato 13 luglio 2026, l’Agenzia europea per i medicinali ha riunito in due domande e risposte le misure tecniche e organizzative che i fabbricanti dovrebbero considerare. Non si tratta di un nuovo allegato GMP né di un elenco uniforme di requisiti per qualsiasi forma farmaceutica: la risposta EMA rinvia al capitolo 5 delle EU GMP e colloca la scelta dei controlli nell’ambito del Quality Risk Management (QRM).
Documento EMA/INS/GMP/161750/2026
Il rischio dipende da prodotto e processo
L’EMA invita a valutare progettazione e impiego di locali e attrezzature, flussi dei materiali, caratteristiche dei processi, controlli microbiologici e modalità di pulizia in relazione ai limiti stabiliti. Una valutazione adeguata non può basarsi soltanto sul controllo del prodotto finito: deve identificare le occasioni in cui la contaminazione può essere introdotta, sopravvivere o svilupparsi.
Il QRM determina l’intensità delle misure da adottare. In questa prospettiva l’EMA considera anche l’eventuale applicazione, con gli opportuni adattamenti, di principi propri della Contamination Control Strategy descritta nell’Annex 1. Il riferimento non rende automaticamente applicabili ai non sterili i requisiti previsti per la fabbricazione sterile.
Pulizia, convalida e asciugatura
Le operazioni critiche di pulizia devono essere descritte nelle procedure operative, verificate e documentate durante l’esecuzione. Nello studio di cleaning validation l’EMA invita a prevedere campionamenti microbiologici sulle superfici a diretto contatto con il prodotto, indicando punti e tecniche di campionamento.
Un dettaglio rilevante riguarda la fase di asciugatura. L’umidità residua nelle attrezzature può creare condizioni favorevoli alla proliferazione microbica: per questo l’efficacia del ciclo non coincide semplicemente con la rimozione dei residui chimici. Parametri di asciugatura e condizioni successive alla pulizia devono essere considerati nella progettazione e nella verifica del processo.
In caso di contaminazione microbiologica, l’EMA richiama metodi di pulizia e/o disinfezione convalidati e l’idoneità degli agenti impiegati all’uso previsto.
Detergenti e materiali rientrano nella valutazione
Fra le misure tecniche richiamate dalla Q&A compare la possibile inclusione dei fornitori di detergenti e agenti di pulizia nel programma di valutazione dei fornitori. Vanno inoltre considerate la scadenza delle soluzioni preparate e le modalità di preparazione, che non devono diventare esse stesse una fonte di contaminazione.
L’EMA richiama metodi convalidati per la ricerca della contaminazione microbiologica di principi attivi, eccipienti, acqua, materiali di confezionamento primario, attrezzature, ambiente e prodotti finiti, secondo pertinenza. Per l’acqua impiegata nella fabbricazione va dimostrata l’idoneità all’uso previsto.
Monitoraggio e indagini sulle deviazioni
Il monitoraggio ambientale contribuisce a dimostrare che i locali sono adatti alla produzione e che i rischi di contaminazione sono sotto controllo. Il programma deve essere definito in relazione al processo e ai risultati della valutazione del rischio, senza trasferire meccanicamente schemi di monitoraggio propri delle aree sterili.
In caso di deviazione, l’EMA suggerisce di considerare una strategia di identificazione fenotipica dei microrganismi isolati, utile a valutare la portata dell’evento e a sostenere l’indagine sulle cause. Per il sistema qualità è un richiamo a collegare dati ambientali, eventi, trend e azioni correttive, evitando che le anomalie rimangano episodi privi di interpretazione.
Formazione e comportamento del personale
Le misure organizzative indicate comprendono abbigliamento appropriato, guanti e mascherine nelle operazioni critiche e la possibilità di prevedere la disinfezione dei guanti prima dell’ingresso in aree sensibili. La Q&A richiama inoltre formazione pratica periodica e valutazione delle competenze nelle attività di vestizione e pulizia.
La formazione del personale di produzione deve comprendere i comportamenti durante le lavorazioni e le altre attività critiche. Igiene e condizioni di salute del personale devono essere adeguatamente monitorate e riesaminate.
Che cosa verificare in azienda
L’indicazione operativa più importante è riesaminare la coerenza tra analisi del rischio e controlli adottati. Il fabbricante dovrebbe chiedersi se i punti critici di contaminazione siano identificati, se le procedure di pulizia coprano anche il rischio microbiologico, se i metodi e le tecniche di campionamento siano adeguati e se il personale sappia applicare le misure previste.
La Q&A è breve, ma offre un quadro concreto per il confronto tra Produzione, Microbiologia, QA e responsabili della convalida. La novità editoriale è la messa a fuoco di controlli specifici per i non sterili, oltre la generica affermazione secondo cui ogni processo deve essere protetto dalla contaminazione.
Fonti ufficiali
EMA, What are technical and organisational measures that should be taken into consideration to prevent microbial contamination of non-sterile medicinal products, EMA/INS/GMP/161750/2026, 13 luglio 2026.
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