Il 28 ottobre 2026 è entrato in vigore il documento PIC/S PI 058-1, Interpretation of the Most Important Changes in the Annex 1 on the Manufacture of Sterile Products (2022), adottato dal PIC/S Committee il 16 ottobre.
Elaborato dal gruppo di lavoro congiunto PIC/S–EMA–WHO sull’implementazione dell’Annex 1, il documento raccoglie risposte a quesiti emersi durante la revisione e dopo l’entrata in applicazione della nuova versione.
L’obiettivo è favorire un’interpretazione tecnica armonizzata tra PIC/S, Unione europea e WHO, contribuendo a una maggiore coerenza delle attività ispettive.
Il documento non modifica l’Annex 1 e non introduce nuovi requisiti GMP. Chiarisce però le aspettative relative all’applicazione delle disposizioni esistenti, affrontando situazioni sulle quali le aziende hanno dovuto assumere decisioni tecniche e regolatorie spesso complesse.
Tra i temi più rilevanti figurano la Contamination Control Strategy, l’impiego del perossido di idrogeno vaporizzato, l’integrità dei filtri sterilizzanti, la qualificazione dei sistemi single-use e l’esecuzione delle Aseptic Process Simulation.
Contamination Control Strategy, confermata la revisione almeno annuale
Uno dei chiarimenti più significativi riguarda la Contamination Control Strategy (CCS), elemento centrale dell’Annex 1.
Il documento PIC/S precisa che l’efficacia della CCS deve essere valutata continuativamente, attraverso l’analisi dei risultati ottenuti e la verifica della coerenza tra le prestazioni effettive dei sistemi di controllo e la strategia adottata.
Viene inoltre raccomandata una revisione almeno durante il management review, oltre che in occasione di modifiche significative, deviazioni, problemi emergenti e attività periodiche di revisione della qualità del prodotto. La frequenza minima indicata è annuale.
PIC/S chiarisce anche un aspetto documentale: la CCS non deve necessariamente essere costituita da un unico documento. Possono essere utilizzati sistemi e documenti già esistenti, purché i diversi elementi siano identificati, descritti e valutati e le loro interazioni risultino comprensibili.
Questo orientamento lascia flessibilità nell’organizzazione documentale, richiedendo però una gestione strutturata della strategia e dei relativi aggiornamenti.
Per le aziende, la questione centrale diventa quindi la capacità di dimostrare che la CCS rappresenta uno strumento effettivo di governo dei rischi di contaminazione, sostenuto dai dati e integrato nel Pharmaceutical Quality System.
Un ulteriore chiarimento riguarda i prodotti non sterili: i principi della CCS possono essere applicati anche a processi che richiedono ambienti controllati, per esempio nella produzione di prodotti a basso bioburden. In questi casi l’azienda deve documentare i principi adottati e dimostrare la relativa conformità.
VHP, la distinzione tra biodecontaminazione e sterilizzazione
Tra i passaggi tecnicamente più importanti del documento compare la posizione sull’impiego del Vaporized Hydrogen Peroxide (VHP).
PIC/S ribadisce che l’Annex 1 considera il VHP principalmente come agente di biodecontaminazione superficiale. Il trattamento non può essere automaticamente equiparato a un processo di sterilizzazione, a causa dei limiti di penetrazione del perossido vaporizzato e della sensibilità del risultato alle caratteristiche delle superfici trattate.
Quando è richiesta la sterilizzazione, devono essere utilizzati metodi validati conformi all’Annex 1, salvo che il produttore dimostri che il processo VHP proposto assicura un livello equivalente di garanzia della sterilità.
La valutazione deve considerare, tra gli altri aspetti, la pulizia delle superfici, gli eventuali difetti, le aree occluse, le condizioni ambientali e le caratteristiche dei materiali.
Il chiarimento assume particolare importanza per isolatori, componenti delle apparecchiature e liofilizzatori.
Per questi ultimi, il documento indica la sterilizzazione a calore umido come metodo di scelta quando applicabile. Specifica inoltre che un liofilizzatore sottoposto soltanto a biodecontaminazione VHP, anziché a sterilizzazione, deve essere considerato una carenza.
Per le aziende che utilizzano sistemi basati su VHP, diventa quindi essenziale verificare la corrispondenza tra il trattamento effettivamente eseguito, la sua validazione e la funzione di controllo microbiologico che gli viene attribuita.
PUPSIT, più chiarezza sulle possibilità di deroga
Il Pre-Use Post-Sterilisation Integrity Test (PUPSIT) rimane uno dei temi più dibattuti dell’Annex 1.
Il nuovo documento chiarisce che il test deve essere eseguito, quando tecnicamente fattibile, sui filtri sterilizzanti utilizzati per la filtrazione finale del prodotto.
Per altri filtri sterilizzanti impiegati nel processo, per esempio quelli destinati al controllo del bioburden nelle fasi a monte, il test di integrità deve essere definito in funzione del rischio e della CCS.
Particolarmente rilevante è la precisazione relativa alle situazioni in cui il PUPSIT non risulta praticabile.
PIC/S afferma che le aziende dovrebbero anzitutto considerare modifiche alla progettazione o alla configurazione del processo per consentirne l’esecuzione.
Soltanto quando l’impossibilità deriva da vincoli di processo non riconducibili a carenze progettuali può essere considerato un approccio alternativo, supportato da una valutazione approfondita dei rischi per il prodotto e per il paziente e da adeguate misure di mitigazione.
Il documento sottolinea inoltre che la valutazione del rischio non deve essere utilizzata impropriamente per giustificare l’omissione del PUPSIT.
Un altro chiarimento riguarda i sistemi con filtrazione ridondante: i filtri che si intende utilizzare per supportare il rilascio del lotto devono essere sottoposti al PUPSIT. Un filtro ridondante non testato prima dell’uso non può essere impiegato per dimostrare il successo della filtrazione sterilizzante in caso di fallimento del test post-uso sul filtro primario.
L’indicazione rafforza il collegamento tra configurazione impiantistica, strategia di controllo e criteri utilizzati per valutare l’accettabilità del lotto.
Sistemi single-use, maggiore attenzione alla responsabilità del produttore
Il documento dedica ampio spazio ai Single-Use Systems (SUS), sempre più diffusi nei processi farmaceutici e biotecnologici.
Uno dei quesiti affrontati riguarda la possibilità di utilizzare dati di qualifica, validazione e integrità forniti dai produttori dei componenti monouso.
PIC/S riconosce che tali dati possono costituire un supporto importante, ma precisa che il loro utilizzo richiede una valutazione documentata.
L’utilizzatore finale deve verificare che le condizioni nelle quali sono stati generati i dati del fornitore siano rappresentative delle condizioni effettive, o peggiorative, del proprio processo.
Nel caso dei test di integrità, la valutazione deve tenere conto anche dei possibili danneggiamenti durante il trasporto, la movimentazione e l’installazione.
Quando tecnicamente possibile, i sistemi single-use critici dovrebbero essere sottoposti a test di integrità presso il sito utilizzatore, prima e/o dopo l’impiego, in funzione del rischio.
Particolare attenzione viene riservata agli studi sugli extractables e leachables.
PIC/S chiarisce che l’utilizzatore può fare riferimento ai dati del fornitore, ma deve valutarne l’applicabilità considerando il prodotto, la via di somministrazione, la frequenza di esposizione del paziente, le condizioni di processo e il tempo di contatto con i materiali.
La decisione di non effettuare ulteriori studi sui leachables può essere scientificamente giustificata quando la valutazione non identifica rischi per il paziente, fermo restando l’allineamento con il dossier autorizzativo e le aspettative dell’autorità regolatoria.
Anche la qualifica dei fornitori assume una dimensione più articolata: devono essere considerati i siti produttivi rilevanti, gli eventuali subfornitori critici e le attività di sterilizzazione affidate a terzi.
Per i sistemi single-use critici viene normalmente attesa una valutazione in sito del produttore o del fornitore, oppure la disponibilità di evidenze adeguate della conformità del sito.
Il messaggio per l’industria è chiaro: la disponibilità di un pacchetto documentale del fornitore non elimina la responsabilità dell’utilizzatore finale nella valutazione dell’idoneità del sistema.
Monitoraggio ambientale e metodi microbiologici rapidi
Un altro ambito nel quale PIC/S interviene con chiarimenti importanti è il monitoraggio ambientale. Il documento ribadisce che i limiti di allerta e di azione devono riflettere le prestazioni effettive dell’impianto, i dati storici e le tendenze osservate.
La semplice applicazione dei limiti indicati nell’Annex 1 può quindi non essere sufficiente quando le prestazioni del processo consentono di individuare segnali di deterioramento attraverso soglie più restrittive.
Per la determinazione dei livelli di allerta non viene imposto uno specifico metodo statistico. L’azienda deve tuttavia definire e documentare la metodologia adottata, aggiornandola sulla base dei dati disponibili.
Sul fronte tecnologico, PIC/S affronta la possibilità di utilizzare Rapid Microbiological Methods (RMM) e sistemi di campionamento microbiologico continuo.
L’impiego di queste tecnologie è possibile, ma richiede la dimostrazione della loro equivalenza o superiorità rispetto ai metodi tradizionali e la validazione dell’idoneità per l’applicazione prevista, inclusi gli isolati microbici locali.
Un punto particolarmente importante riguarda l’identificazione dei contaminanti.
Quando il metodo rapido non consente di recuperare e identificare i microrganismi, può essere utilizzato come sistema di allerta rapida a supporto del monitoraggio tradizionale, nei casi in cui l’identificazione microbiologica sia richiesta.
Il chiarimento interessa le aziende che stanno introducendo tecnologie di monitoraggio avanzate e sistemi digitali nelle aree classificate: l’innovazione deve essere accompagnata dalla dimostrazione che le informazioni ottenute siano adeguate alle finalità del controllo microbiologico.
Aseptic Process Simulation, chiarimenti sulla frequenza e sugli interventi
Le Aseptic Process Simulation (APS), comunemente indicate come media fill, costituiscono un altro capitolo centrale. PIC/S precisa che il riferimento alla norma ISO 13408-1 non consente di superare le aspettative stabilite dall’Annex 1.
Anche per sistemi isolatori altamente validati, la frequenza ordinaria delle APS rimane almeno semestrale per ciascun processo asettico, linea di riempimento e turno, secondo le indicazioni dell’Annex 1.
Per le linee utilizzate raramente continuano a valere, in linea generale, gli stessi requisiti applicabili a quelle impiegate regolarmente: tre esecuzioni consecutive nella validazione iniziale e successivamente, normalmente, due APS all’anno.
Se il programma ordinario non è stato mantenuto durante una lunga inattività, è attesa una nuova validazione iniziale con tre esecuzioni. Il documento interviene anche sulla rappresentatività delle simulazioni.
La frequenza degli interventi da riprodurre nelle APS si riferisce al numero assoluto degli interventi normalmente eseguiti nel processo. Eventuali riduzioni devono essere giustificate attraverso il Quality Risk Management.
Per la riqualifica annuale degli operatori, ciascuno deve eseguire le tipologie di intervento che è autorizzato a svolgere durante le normali attività produttive.
In caso di APS fallita, PIC/S conferma la necessità di completare con successo la rivalidazione prima della ripresa delle attività produttive. Normalmente sono previste almeno tre APS consecutive ripetute dopo un risultato contaminato, salvo che un approccio alternativo dimostri un livello di garanzia equivalente o superiore.
Queste indicazioni richiedono particolare attenzione alla progettazione dei programmi APS, alla qualificazione degli operatori e alla rappresentatività delle condizioni simulate.
Cleanroom, disinfezione e acqua per preparazioni iniettabili
Tra gli altri chiarimenti operativi, alcuni meritano particolare attenzione.
Velocità dell’aria nelle aree critiche. Per i sistemi a barriera con flusso unidirezionale, PIC/S ammette velocità differenti dall’intervallo guida di 0,36–0,54 m/s, purché la scelta sia scientificamente giustificata nella CCS e gli studi di visualizzazione dei flussi dimostrino la protezione delle operazioni critiche.
Programmi di disinfezione. Non è obbligatoria una rotazione programmata dei disinfettanti. Rimane però necessario utilizzare più di un tipo di agente disinfettante, comprendendo l’applicazione periodica di uno sporicida, e dimostrare l’efficacia del programma attraverso la validazione e il monitoraggio.
Acqua per preparazioni iniettabili (WFI). PIC/S conferma che la circolazione continua a temperature superiori a 70 °C rappresenta una pratica fortemente raccomandata, ma ammette sistemi operanti a temperature inferiori, anche ambiente o fredde. In tali casi sono necessarie misure di sanitizzazione, controllo e monitoraggio più rigorose, giustificate e validate.
Il documento chiarisce inoltre che il solo monitoraggio online di TOC e conducibilità non è sufficiente per assicurare il controllo complessivo della qualità dell’acqua: il piano deve comprendere anche controlli offline appropriati, inclusi quelli microbiologici e delle endotossine.
Sono indicazioni che consentono soluzioni tecniche diverse, purché la loro efficacia sia supportata da dati, validazioni e valutazioni del rischio adeguate.
Quali implicazioni per le aziende e le ispezioni GMP
Il PI 058-1 assume particolare rilievo perché nasce da un lavoro congiunto che coinvolge PIC/S, EMA e WHO, con l’obiettivo dichiarato di favorire un’interpretazione tecnica uniforme dell’Annex 1.
La sua pubblicazione offre quindi alle aziende un riferimento per riesaminare le proprie scelte operative e documentali, soprattutto negli ambiti nei quali si sono consolidate interpretazioni differenti.
Le conseguenze riguardano più funzioni aziendali.
Per Quality Assurance e Quality Control, il documento suggerisce una verifica della coerenza tra CCS, programmi di monitoraggio, gestione delle deviazioni, qualificazione degli operatori e criteri di rilascio.
Per Produzione, Engineering e Validation, diventa utile riesaminare le giustificazioni tecniche relative ai sistemi a barriera, ai processi di biodecontaminazione e sterilizzazione, alla filtrazione sterilizzante e ai sistemi monouso.
Anche Supplier Quality e Procurement sono direttamente interessati, considerando il peso attribuito alla qualificazione dei fornitori, alla rappresentatività dei dati di validazione e al controllo dei componenti critici.
Il nuovo documento non richiede automaticamente la revisione di ogni procedura. Offre però una base per una gap analysis mirata, nella quale confrontare le interpretazioni adottate in azienda con quelle ora esplicitate da PIC/S.
Una possibile priorità consiste nell’esaminare le decisioni giustificate mediante valutazioni del rischio, verificando che tali valutazioni siano ancora scientificamente sostenibili, documentate e coerenti con le aspettative ispettive.
L’Annex 1 entra in una nuova fase applicativa
A più di tre anni dall’entrata in applicazione della revisione del 2022, il confronto si concentra sempre più sulla qualità dell’implementazione.
Il documento PIC/S conferma l’importanza del Quality Risk Management, ma ne delimita anche l’utilizzo: la valutazione del rischio deve sostenere decisioni scientificamente giustificate e misure di controllo efficaci, senza diventare uno strumento per aggirare requisiti applicabili.
Al tempo stesso, i chiarimenti riconoscono la possibilità di adottare soluzioni tecnologiche e organizzative differenti, purché sia dimostrata la capacità di mantenere il processo in uno stato di controllo.
È probabilmente questo il contributo più rilevante del PI 058-1: rendere più esplicite le condizioni alle quali una scelta tecnica può essere considerata accettabile e le evidenze necessarie per sostenerla durante un’ispezione.
Per i produttori di medicinali sterili, la nuova interpretazione rappresenta quindi un’occasione per verificare non soltanto la conformità formale all’Annex 1, ma anche la solidità delle decisioni attraverso le quali quella conformità viene assicurata.
Fonte principale
PIC/S, Interpretation of the Most Important Changes in the Annex 1 on the Manufacture of Sterile Products (2022), Recommendation PI 058-1, 28 ottobre 2026. Documento adottato il 16 ottobre 2026 ed entrato in vigore il 28 ottobre 2026.
Riferimento normativo
EU GMP/PIC/S GMP Annex 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products, revisione 2022, applicabile dal 25 agosto 2023, con differimento del punto 8.123 al 25 agosto 2024.
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