La liofilizzazione è spesso raccontata come una tecnologia consolidata. Si congela il prodotto, si rimuove l’acqua, si ottiene una forma più stabile. Ma questa descrizione, per chi lavora nello sviluppo farmaceutico, è troppo semplice. Soprattutto oggi, quando la liofilizzazione riguarda sempre più spesso biologici, anticorpi monoclonali, prodotti ad alta complessità, formulazioni sensibili e processi destinati a passare rapidamente dal laboratorio alla scala GMP.
È su questo terreno che si colloca l’intervista a Irene Oddone, Formulation & Process Development & Scale-up Manager di BSP Pharmaceuticals, in vista dell’evento PDA Italy Chapter “Engineering the Future of Lyophilization: From Formulation Science to Smart Manufacturing”, in programma a Milano il 29 e 30 giugno 2026 (qui per iscriverti all’evento).
Il punto di partenza dell’intervista è un concetto molto chiaro: il processo non va progettato immaginando soltanto il risultato ideale, ma anche chiedendosi dove e come potrebbe fallire. Oddone lo definisce una strategia di “failure-driven design”, cioè un disegno guidato dalla comprensione anticipata del rischio. Non un approccio difensivo, ma una forma più matura di sviluppo.
Invece di cercare semplicemente “la ricetta ottimale” per la formulazione e per il ciclo, spiega Oddone, occorre individuarne anche i limiti. Significa sfidare intenzionalmente il sistema, verificare quanto sia robusto, capire dove si trovano i margini reali e quali condizioni possono compromettere la qualità del prodotto finale, la scalabilità e la stessa tenuta regolatoria del processo.
Il rischio non si corregge dopo, si intercetta prima
Uno degli aspetti più interessanti dell’intervista è il passaggio da una strategia correttiva a una strategia proattiva. Identificare i rischi durante le prime fasi di sviluppo, osserva Oddone, consente di evitare che i problemi emergano soltanto dopo lo scale-up, quando correggerli è più costoso, più lento e più complesso.
Il rischio, in questa lettura, non è qualcosa da documentare a valle. È un elemento di progettazione. Un cake instabile, una residual moisture non controllata, una formulazione poco robusta, una scarsa trasferibilità del ciclo dal laboratorio alla scala industriale, una sensibilità inattesa agli stress di processo non sono semplici inconvenienti. Sono segnali che il sistema non è stato compreso fino in fondo.
Oddone richiama alcuni punti critici molto concreti. Il primo è la robustezza della formulazione. La selezione degli eccipienti, dei bulking agent, dei buffer e degli stabilizzanti non riguarda solo la scelta dei componenti, ma anche le loro quantità e le loro interazioni. Se queste relazioni non vengono esplorate precocemente, alcune correlazioni possono restare invisibili e comparire più tardi, quando il processo entra in una fase più avanzata.
Per questo, secondo Oddone, già nello sviluppo iniziale avrebbe senso applicare in modo più sistematico approcci di Design of Experiments. Non per complicare il percorso, ma per raccogliere prima informazioni decisive. Lo sviluppo non dovrebbe limitarsi a trovare una condizione che funziona. Dovrebbe capire perché funziona, entro quali limiti e con quali rischi residui.
La scala cambia il processo
Il secondo rischio richiamato nell’intervista riguarda la sensibilità allo scale-up. Un ciclo sviluppato in laboratorio non può essere trasferito automaticamente alla scala industriale. Cambiano i vial, cambia il contatto con la shelf, cambiano le condizioni di carico, cambia il trasferimento di calore, cambia il comportamento dell’impianto.
Oddone cita, tra gli aspetti da considerare, la caratterizzazione del freeze dryer in termini di coefficiente di trasferimento di calore e la costruzione precoce di uno spazio di design preliminare. È un punto importante: prima di sviluppare il processo in modo definitivo, bisogna sapere entro quale spazio di parametri la qualità del prodotto può essere garantita.
La liofilizzazione, dunque, non può essere pensata come una sequenza rigida di passaggi. È un processo fisico complesso, nel quale formulazione, contenitore, macchina e condizioni operative sono strettamente legati. Una scelta apparentemente marginale nella fase di sviluppo può diventare una criticità quando il prodotto arriva alla scala GMP.
Per questo la caratterizzazione termica assume un ruolo centrale. Non basta conoscere la temperatura di collasso. Occorre valutare anche l’effetto del freezing e del cooling sul prodotto, interrogarsi sull’eventuale inserimento di passaggi di annealing, capire come la formulazione reagisce agli stress che incontrerà nella produzione reale.
Formulazione e ciclo devono nascere insieme
L’intervista diventa ancora più rilevante quando Oddone distingue i prodotti tradizionali a piccola molecola dai prodotti complessi. Nel caso dei biologici, spiega, la molecola è “intrinsecamente fragile”. Proteine, anticorpi monoclonali e prodotti basati su cellule possono essere sensibili a variazioni di temperatura, stress di miscelazione, umidità residua, effetti di concentrazione e altre condizioni di processo.
In questo contesto, la stabilità molecolare guida il disegno del ciclo in modo molto più diretto. Formulazione e ciclo, secondo Oddone, “devono essere sviluppati insieme”. È forse una delle frasi più importanti dell’intervista, perché mette in crisi una divisione ancora frequente tra chi sviluppa la formulazione e chi costruisce il processo.
Il ciclo di liofilizzazione non può compensare qualsiasi fragilità della formulazione. Può valorizzare una formulazione ben progettata, renderla producibile, migliorarne stabilità e robustezza. Ma se la formulazione non è stata compresa, il processo rischia di diventare una continua correzione.
Anche il concetto di residual moisture cambia significato. Nei biologici complessi non si tratta semplicemente di ottenere “il valore più basso possibile”. L’umidità residua diventa un parametro più sofisticato, da leggere in relazione alla stabilità, alla struttura del prodotto, alla sua capacità di ricostituzione e al comportamento nel tempo.
Meno trial and error, più dati e modelli
Tradizionalmente, osserva Oddone, lo scale-up si basava molto sull’esperienza operativa e su un approccio empirico, spesso vicino al trial and error. Questo ha portato in molti casi a tempi di sviluppo lunghi e a parametri di processo conservativi.
Oggi, però, la maggiore comprensione dei fenomeni di trasferimento di massa e la possibilità di definire molto presto uno spazio di design robusto consentono di ridurre il numero di esperimenti necessari e di ottenere informazioni più solide. La modellazione avanzata e gli approcci data-driven non servono a sostituire il laboratorio, ma a orientarlo meglio.
È un passaggio cruciale. La modellazione predittiva permette di simulare scenari, stimare limiti, interpretare fenomeni, prevedere l’effetto dei parametri e supportare decisioni di scale-up più credibili. Per prodotti complessi, spesso sviluppati con disponibilità limitata di materiale, questo diventa ancora più importante. Meno materiale significa meno esperimenti possibili. E quando gli esperimenti sono pochi, ogni dato deve generare più conoscenza.
Secondo Oddone, l’uso di approcci basati sui dati può aiutare anche a identificare correlazioni non evidenti e ad ampliare lo spazio di ottimizzazione del ciclo. Il trasferimento dal laboratorio alla scala GMP diventa così più veloce, più prevedibile e meno dipendente da metodologie puramente empiriche.
La qualità nasce dalla comprensione del processo
Il tema della qualità attraversa tutta l’intervista. La robustezza del processo, soprattutto nei biologici, non è solo un obiettivo operativo. È una richiesta di qualità del prodotto. Una variabilità accettabile per prodotti più semplici può non esserlo per molecole fragili e sistemi complessi.
Da qui deriva l’importanza di una caratterizzazione analitica più integrata nello sviluppo. L’analitica, sottolinea Oddone, non serve soltanto a caratterizzare il prodotto. Serve anche a definire condizioni operative sicure e livelli accettabili di variabilità. In altre parole, l’analisi non arriva dopo il processo. Contribuisce a disegnarlo.
Questa visione è molto vicina alla logica del Quality by Design, ma nell’intervista assume un taglio operativo. Non si tratta di applicare un’etichetta metodologica. Si tratta di costruire un processo che abbia basi scientifiche solide, sia trasferibile, documentabile e difendibile anche sul piano regolatorio.
Il professionista del futuro sarà interdisciplinare
La parte finale dell’intervista guarda alle competenze. Oddone non sceglie una sola dimensione tra conoscenza scientifica, capacità ingegneristiche e competenze digitali. Le considera tutte necessarie. Il professionista del futuro, osserva, dovrà essere “ancora più interdisciplinare” rispetto al passato.
La conoscenza scientifica resterà la base per comprendere formulazione e comportamento del processo. Le competenze ingegneristiche continueranno a essere essenziali per gestire attrezzature, dinamiche di impianto e robustezza produttiva. Ma l’ottimizzazione sarà sempre più digitalizzata e modellizzata. Per questo servirà anche la capacità di interpretare grandi dataset, lavorare con modelli predittivi e usare analitiche avanzate a supporto delle decisioni.
È forse qui che la liofilizzazione mostra con più chiarezza la propria evoluzione. Non sarà solo più tecnologica. Sarà più integrata. Non sarà solo più automatizzata. Sarà più fondata sulla conoscenza. E non ridurrà il ruolo delle persone, ma chiederà competenze più ampie, capaci di collegare prodotto, processo, dato e decisione.
Il futuro del freeze-drying, allora, non si giocherà soltanto dentro il liofilizzatore. Si giocherà molto prima: nella qualità delle domande poste durante lo sviluppo, nella capacità di anticipare le fragilità, nella costruzione di uno spazio di design credibile e nella collaborazione tra chi conosce la formulazione, chi governa il processo e chi sa trasformare i dati in scelte industriali.
La lezione che emerge dall’intervista a Irene Oddone è netta: un processo robusto non nasce quando tutto va bene. Nasce quando processo, formulazione e macchinari sono stati sfidati individuandone i limiti, le interazioni e il conseguente spazio operativo ottimale.
