Lo sviluppo di un nuovo farmaco viene spesso raccontato attraverso le sue tappe più visibili: la scoperta della molecola, gli studi preclinici, la sperimentazione clinica, l’approvazione e infine l’arrivo sul mercato. Tra questi passaggi ne esiste però uno meno conosciuto all’esterno dell’industria e decisivo per trasformare un progetto scientifico in un prodotto realmente disponibile: il technology transfer.
Un processo sviluppato in laboratorio o su scala pilota deve infatti essere trasferito in un ambiente produttivo capace di riprodurlo in modo affidabile, controllato e conforme. Il passaggio può avvenire tra R&D e manufacturing, tra due stabilimenti della stessa azienda oppure da un’azienda farmaceutica a un CDMO. In tutti i casi, ciò che deve essere trasferito è molto più ampio di una procedura operativa.
ICH Q10 individua proprio nel trasferimento della conoscenza di prodotto e processo tra sviluppo e produzione, o tra differenti siti produttivi, l’obiettivo fondamentale del technology transfer. Quella conoscenza deve poi costituire la base del processo di produzione, della control strategy, dell’approccio alla process validation e del miglioramento continuo.
Il tech transfer è quindi il punto nel quale la conoscenza sviluppata durante la ricerca incontra concretamente la realtà industriale.
Un processo non è una ricetta
Una delle semplificazioni più frequenti consiste nell’immaginare il trasferimento tecnologico come la consegna di un insieme di documenti dal sito che ha sviluppato il processo a quello che dovrà eseguirlo. Master Batch Record, metodi analitici, specifiche, parametri operativi e procedure sono certamente indispensabili, ma non raccontano necessariamente tutto ciò che è stato appreso durante lo sviluppo.
Ogni processo possiede infatti una parte di conoscenza esplicita e una parte che deriva dall’esperienza. Sapere che una determinata temperatura deve essere mantenuta entro un intervallo definito è diverso dal comprendere perché quel parametro sia importante, quanto il processo sia sensibile a una sua variazione e quali altri fattori possano modificarne l’effetto.
È questa conoscenza a permettere al sito ricevente di affrontare situazioni che non erano state descritte nel dettaglio nei documenti originari.
Le linee guida WHO sul technology transfer sottolineano proprio questa dimensione: il trasferimento comprende documentazione ed esperienza professionale e deve portare il receiving site a dimostrare di saper eseguire efficacemente gli elementi critici della tecnologia trasferita.
Che cosa si trasferisce davvero in un tech transfer?
Il technology transfer comprende molto più di Batch Record e procedure. Il patrimonio da trasferire riguarda la conoscenza del prodotto e del processo: caratteristiche delle materie prime, Critical Quality Attributes, parametri di processo, control strategy, metodi analitici, apparecchiature, condizioni operative, dati di sviluppo e valutazioni del rischio.
A questi elementi si aggiunge una componente meno facilmente documentabile: l’esperienza maturata durante lo sviluppo. Comprendere perché una determinata scelta è stata compiuta, quali alternative siano state escluse e dove il processo mostri maggiore sensibilità permette al receiving site di gestire anche situazioni non previste dalle procedure.
Il successo del trasferimento si misura quindi nella capacità del nuovo sito di comprendere e governare il processo, non semplicemente di riprodurne le istruzioni.
Cambiare scala significa cambiare il problema
Il passaggio dal laboratorio alla produzione commerciale introduce inevitabilmente nuove variabili. Volumi maggiori, apparecchiature differenti, tempi di processo, geometrie, sistemi di miscelazione, condizioni ambientali e livelli di automazione possono modificare il comportamento del processo.
Una formulazione apparentemente robusta su piccola scala può mostrare criticità quando viene prodotta su volumi maggiori. Analogamente, un processo trasferito tra due stabilimenti può incontrare differenze anche quando le apparecchiature svolgono nominalmente la stessa funzione.
Per questo il technology transfer non può limitarsi a chiedere al sito ricevente di replicare ciò che avveniva nel sito originario. Deve identificare ciò che è realmente essenziale per ottenere il risultato atteso e comprendere quali differenze possano essere accettate senza compromettere la qualità.
È qui che trovano applicazione concreta i principi di Quality by Design, Quality Risk Management e Pharmaceutical Quality System, delineati rispettivamente da ICH Q8, ICH Q9 e ICH Q10. Critical Quality Attributes, Critical Process Parameters, caratteristiche delle materie prime e control strategy permettono di distinguere gli elementi che richiedono un controllo più stringente da quelli per i quali esiste maggiore flessibilità.
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Il trasferimento comincia prima del trasferimento
Molte difficoltà emergono quando il receiving site viene coinvolto troppo tardi. Se sviluppo e industrializzazione vengono considerati fasi rigidamente sequenziali, chi dovrà produrre il farmaco può trovarsi a ricevere un processo già definito senza aver potuto contribuire alla valutazione della sua producibilità.
Un approccio più maturo coinvolge manufacturing, engineering, quality e altre funzioni rilevanti già durante lo sviluppo. Questo consente di individuare anticipatamente incompatibilità impiantistiche, esigenze analitiche, problemi di automazione o difficoltà nella disponibilità delle materie prime.
Il concetto di manufacturability diventa quindi parte dello sviluppo stesso. Un processo scientificamente elegante, ma estremamente difficile da riprodurre su scala commerciale, rischia di trasferire la propria complessità a tutte le fasi successive.
Il tempo investito nelle prime fasi può ridurre deviazioni, modifiche e ritardi quando il prodotto si avvicina alla produzione commerciale.
Sending Unit e Receiving Unit devono imparare insieme
Nel linguaggio del technology transfer vengono spesso utilizzati i concetti di Sending Unit e Receiving Unit: l’organizzazione che trasferisce il processo e quella che lo riceve.
La terminologia potrebbe suggerire un rapporto unidirezionale, ma un trasferimento efficace richiede una relazione molto più articolata. Il sito ricevente non è un destinatario passivo. Deve verificare la propria capacità di eseguire il processo, identificare eventuali gap e contribuire alla definizione delle soluzioni necessarie.
Una gap analysis iniziale può riguardare apparecchiature, utilities, competenze, sistemi informatici, capacità analitiche, disponibilità di materiali e requisiti documentali. L’obiettivo è comprendere quanto il nuovo ambiente produttivo differisca da quello nel quale il processo è stato sviluppato e quali differenze possano avere conseguenze sulla qualità.
La WHO considera infatti due diligence e gap analysis parti specifiche del processo di technology transfer e richiede un approccio pianificato, documentato e condotto da personale adeguatamente formato.
Quando entra in gioco un CDMO
Il tema diventa ancora più rilevante con la crescente diffusione dell’outsourcing. Trasferire un processo a un CDMO significa attraversare anche un confine organizzativo.
Le due aziende possono utilizzare sistemi documentali differenti, piattaforme digitali diverse, terminologie non perfettamente sovrapponibili e proprie modalità di gestione del rischio e delle modifiche. A questo si aggiungono responsabilità contrattuali, proprietà dei dati, gestione della conoscenza e governance delle decisioni.
La scelta di un partner produttivo non può quindi basarsi esclusivamente sulla disponibilità di capacità o sulle caratteristiche delle apparecchiature. Conta anche la capacità dell’organizzazione ricevente di comprendere il processo, acquisirne la conoscenza e mantenere nel tempo lo stato di controllo.
In questo senso il tech transfer rappresenta uno dei momenti nei quali la qualità della relazione tra sponsor e CDMO diventa un vero fattore industriale.
Il trasferimento riguarda anche i metodi analitici
Industrializzare un prodotto significa anche essere in grado di dimostrarne la qualità. Per questo il trasferimento dei metodi analitici procede parallelamente a quello del processo produttivo.
Anche in questo caso, un metodo descritto correttamente sulla carta deve dimostrare di funzionare nel nuovo laboratorio, con strumenti, analisti e condizioni operative potenzialmente differenti. Preparazione dei campioni, caratteristiche delle apparecchiature e competenze degli operatori possono influenzare il risultato.
Produzione e controllo qualità non possono quindi essere trattati come due percorsi indipendenti. La readiness del laboratorio può diventare critica quanto quella della linea produttiva e condizionare direttamente la capacità di rilasciare i primi lotti.
Il tech transfer non termina con il primo lotto
Considerare concluso il trasferimento nel momento in cui il sito ricevente riesce a produrre un lotto conforme sarebbe riduttivo. Il vero obiettivo è dimostrare che il processo può essere governato in modo riproducibile e che la conoscenza trasferita è sufficiente a mantenerne lo stato di controllo.
I primi lotti commerciali rappresentano quindi anche una fonte di nuove informazioni. Il comportamento del processo su scala industriale può consentire di affinare la conoscenza costruita durante lo sviluppo e individuare opportunità di miglioramento.
È la logica del lifecycle management: sviluppo, technology transfer e produzione commerciale non sono compartimenti separati, ma fasi di un processo nel quale la conoscenza continua ad accumularsi.
Il trasferimento diventa così bidirezionale. Lo sviluppo insegna alla produzione come realizzare il prodotto; la produzione restituisce informazioni che consentono all’organizzazione di comprenderlo ancora meglio.
Dove l’innovazione diventa industria
Il technology transfer rimane spesso meno visibile della ricerca scientifica o delle grandi tecnologie produttive. Eppure è uno dei punti nei quali si misura concretamente la capacità di un’azienda farmaceutica di trasformare innovazione in valore industriale.
Un buon trasferimento non elimina la complessità del processo. La rende comprensibile e governabile. Non consiste nel replicare meccanicamente quanto è stato fatto altrove, ma nel permettere a una nuova organizzazione di raggiungere lo stesso risultato attraverso una conoscenza sufficientemente profonda del prodotto e del processo.
In un’industria nella quale aumentano outsourcing, produzioni specialistiche, piccoli lotti e partnership tra biotech, Big Pharma e CDMO, questa capacità diventa ancora più importante.
Tra una buona idea scientifica e un medicinale prodotto in modo affidabile esiste dunque un passaggio che raramente arriva all’attenzione del paziente. È il momento nel quale la conoscenza deve dimostrare di poter diventare processo. Ed è proprio lì che l’innovazione diventa industria.
Fonti e riferimenti
ICH – Q8(R2) Pharmaceutical Development
https://database.ich.org/sites/default/files/Q8_R2_Guideline.pdf
ICH – Q9(R1) Quality Risk Management
https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_Q9-R1_Guideline_Step4_2023_0126.pdf
ICH – Q10 Pharmaceutical Quality System
https://database.ich.org/sites/default/files/Q10_Guideline.pdf
World Health Organization – WHO Technical Report Series 1044, Annex 4. Technology transfer in pharmaceutical manufacturing (2022)
https://www.who.int/publications/m/item/trs1044-annex4
U.S. Food and Drug Administration – Process Validation: General Principles and Practices
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/process-validation-general-principles-and-practices
