La sterilizzazione è un processo chiave nella produzione di dispositivi medici e nell’industria farmaceutica. Circa il 40-50% dei dispositivi medici monouso viene sterilizzato con radiazioni ionizzanti e, probabilmente, oltre l’80% della capacità di irradiazione industriale è dedicata alla sterilizzazione di dispositivi medici.
Nel mondo della produzione farmaceutica, la domanda di materiali monouso (SUS, Single use systems) pre-sterilizzati è in forte crescita ma ci sono diversi fattori che ne condizionano la disponibilità.
Le tecnologie di irraggiamento
Al momento ci sono tre principali tecnologie di irraggiamento industriale:
- raggi gamma: basata su sorgenti radioattive di Cobalto-60 (60Co)questa tecnologia conta per circa l’80% della capacità di radiazione installata in tutto il mondo;
- fascio di elettroni (e-beam): rappresenta circa il 20% della capacità totale di irraggiamento installata;
- raggi X: la sua applicazione è in incremento nel mercato dell’irradiazione.
Virtualmente tutti i SUS sterilizzati da terzi sul mercato biotech in rapida crescita vengono oggi sterilizzati tramite raggi Ƴ da fonte cobalto-60 (60 Co). Questo processo, però, è associato a una serie di rischi unici nella catena di approvvigionamento, che vanno dalla complessa produzione dell’isotopo radioattivo (il processo di produzione del Cobalto-60 avviene esponendo l’isotopo stabile del cobalto, il Cobalto-59 (^59Co), a un flusso di neutroni all’interno di un reattore nucleare) alle restrizioni e approvazioni normative per la manipolazione e la distribuzione del 60 Co, alla crescente domanda complessiva di radiazioni ionizzanti fino alla necessità di requisiti fondamentali per una pianificazione accurata a lungo termine. In questo senso, l’approvvigionamento di 60 Co e l’irraggiamento Ƴ pur altamente consolidati sono da considerasi ad alto rischio. Al fine di garantire la continuità aziendale e mitigare i rischi, vari esperti nell’ambito Life Science hanno ritenuto fondamentale l’esplorazione di metodologie di sterilizzazione alternative per sostenere piani di continuità aziendale sostenibili. I fornitori di SUS, ad esempio, hanno affermato di dover implementare processi di irradiazione alternativi entro il Q4 del 2023 per continuare a soddisfare le attuali esigenze dell’industria farmaceutica. L’alternativa considerata più valida è rappresentata oggi dai raggi X.
Il potenziale dei raggi X
Un’analisi prospettica della metodologia con raggi Ƴ utilizzata per la sterilizzazione dei sistemi Single-Use (di seguito nominati SUS) per il bioprocesso evidenzia crescenti limiti in termini di capacità che potrebbero influenzare la supply chain e la continuità produttiva per un mercato in rapida crescita entro il 2028. La sterilizzazione tramite raggi X, ora considerata una tecnologia matura, si offre come alternativa simile ai raggi Ƴ inducendo i fornitori di servizi di sterilizzazione a ripianificare gran parte della futura capacità di sterilizzazione. La qualifica di metodologie alternative di sterilizzazione, oltre ad affrontare i limiti di capacità dell’industria, offre una maggiore flessibilità per far fronte a interruzioni o picchi di domanda.
Strumenti regolatori
Affinché la sterilizzazione a raggi X offra realmente una soluzione affidabile e flessibile per la sterilizzazione dei SUS, è necessario che l’industria adotti un approccio collaborativo per la qualifica e l’adozione di questa tecnologia emergente. In particolare, sono necessari una discussione e un approccio comune per la valutazione dell’impatto dell’irradiazione sui polimeri utilizzati in prevalenza per la costruzione dei SUS. A tale scopo, nel corso degli anni si sono avute diverse discussioni tra specialisti e player del settore regolatorio farmaceutico. Da un punto di vista regolatorio, infatti, la situazione è ancora in via di definizione. Al momento:
- L’Annex 12 delle EU GMP “ Use of ionising radiation in the manufacture of medicinal products” non menziona i raggi X come tecnologia per ridurre il bioburden o per sterilizzare i materiali citando solamente i raggi gamma e gli e-beam. Tuttavia, i raggi X potrebbero essere utilizzati nei processi di manifattura nel mondo farmaceutico in quanto hanno analogo principio di azione (Effetto Compton con raggi gamma).
- L’ISO 11137 parte 1-3 “Sterilization of health care products – Radiation”, standard frequentemente utilizzato nell’industria farmaceutica, contempla l’utilizzo sia i raggi X che transizioni da raggi gamma a raggi X. La ISO-11137 può essere utilizzabile a supporto dell’implementazione dei raggi X purché non contraddica le linee guida regolatorie vigenti.
- La Farmacopea europea, nel Capitolo 5.1.1 “Methods of preparation of sterile products”, menziona la sterilizzazione con radiazioni ionizzanti referenziando come dose di assorbimento >= 25 kGy ma ammettendo la possibilità di usare altre dosi purché la scelta sia giustificata e validata assicurando un SAL (Sterility assurance level) <= 10-6.
Lo strumento ISO 11137
In questo contesto, uno degli argomenti chiave riguarda l’uso della normativa ISO 11137 come base per la valutazione della sterilizzazione a raggi X, la valutazione del rischio per i rilasci di prodotti finale, la classificazione degli impatti per il cambio della metodologia. ISO 11137 è uno standard rilevante e concordato per l’utilizzo delle radiazioni ionizzanti al fine di ridurre al minimo il carico microbiologico dei dispositivi medici. Oltre a -Ƴ ed e-beam, contempla requisiti per l’uso dei raggi X fornendo una guida dettagliata su come eseguire e convalidare il processo di irradiazione con questa tecnologia. Lo standard raccomanda inoltre una stretta collaborazione tra l’utilizzatore finale e il fornitore dei materiali a diretto contatto con la soluzione sterile del prodotto.
Seguendo i requisiti riportati in ISO11137, i fornitori di sistemi SUS hanno generato sistemi per la valutazione del rischio associato al cambio di metodologie di sterilizzazione. In base ai requisiti riportati, tre sono gli aspetti che un fornitore di sistemi SUS deve valutare per comprendere l’entità dell’impatto di questo cambio.
- Fonte di Irraggiamento. I livelli di irradiazione devono essere specificati e valutato il potenziale per l’induzione di radioattività nel prodotto (utilizzando la letteratura e/o eventuali test aggiuntivi considerati critici).
- Efficacia di sterilizzazione. È richiesta prova che indichi che eventuali differenze nelle condizioni operative delle due fonti di irraggiamento non abbiano effetto sull’efficacia di sterilizzazione. Un test per un’efficace verifica di dosaggio (potenza di irraggiamento) viene considerato sufficiente (esami del carico microbiologico e di sterilità dopo l’irradiazione, verifica trimestrale della dose, studi di mappatura della dose).
- Impatto fisico. Una valutazione è richiesta per dimostrare che i fotoni da raggi X non impattino le proprietà fisiche dei materiali ed è richiesta una comparazione dei risultati con la stessa dose di fotoni generati da raggi Ƴ.
La valutazione di questi aspetti si è tradotta in una Testing strategy che prevede da parte dei fornitori di sistemi SUS:
- Test per potenziali impatti fisico-chimici su componenti polimerici
- Test per stabilire l’impatto chimico-fisico-microbiologico a seguito irraggiamento con dose minima (25 kGy)
- Test per stabilire l’impatto chimico-fisico-microbiologico a seguito irraggiamento con dose minima (40 kGy)
La lista dei test definita dai principali player e stakeholder (fornitori e utilizzatori) del mercato Life Science, è stata pubblicata e viene applicata in base a una valutazione della criticità dei componenti utilizzati.
La valutazione del rischio – e dunque della criticità dei componenti – ha come obbiettivo principale dimostrare che i dati di qualifica esistenti per l’irraggiamento con raggi Ƴ possono essere direttamente applicabili ai raggi X come caso peggiorativo. La valutazione dei rischio ALTO (test obbligatorio), MEDIO (test solo raccomandato) e BASSO (test non richiesto) e i risultati dei test sono condivisi in un Validation package sempre a disposizione degli utilizzatori di sistemi SUS.
È importante sottolineare che se l’irradiazione viene eseguita esternamente al sito di manifattura, il produttore farmaceutico ha la responsabilità generale per la garanzia di sterilità e la qualità del prodotto.
Le attività di convalida per passare da raggi g a raggi X devono essere definite attraverso un Risk assessment contemplando l’utilizzo:
- della Prior knowledge e letteratura a supporto;
- valutazione dell’induzione radioattività sul materiale irradiato;
- impatto del processo d’irradiazione su leachables and extractable (confronto con gamma).
La convalida del processo di sterilizzazione deve prendere in considerazione:
- la definizione della dose di sterilizzazione di processo:
- la determinazione della dose minima e massima accettabile,
- la valutazione dell’influenza della densità,
- la definizione strategia di monitoraggio
- la valutazione della produzione di impurezze e l’impatto sulle caratteristiche dei materiali (ad esempio fragilità), anche qualche tempo dopo il processo di irradiazione.
La posizione di EMA
Anche EMA, attraverso il suo Quality interest group, ha posto una forte attenzione all’utilizzo dei raggi X come metodologia di sterilizzazione. Ad aprile 2023, ad esempio, ha organizzato un meeting con i rappresentanti dell’industria farmaceutica e altri stakeholder, nel quale sono stati discussi diversi punti tra i quali l’EU GMP Annex 12, ISO 11137, Extractables & Leachables assessment e la necessità di apportare variazioni ai dossier per implementare questa tecnica di sterilizzazione.
A novembre 2023, il Quality interest group ha pubblicato un documento di Questions and answers sull’utilizzo dei processi di sterilizzazione a raggi X applicati ai SUS che vengono impiegati nei processi di manifattura nel mondo farmaceutico.
