Time for change: ufficio GMPAPI di AIFA e farmaci per le sperimentazioni cliniche

La prima giornata della sessione del Simposio AFI 2021 dedicata alle QP si conclude con le novità del regolamento sui farmaci per le sperimentazioni cliniche e con l'evoluzione dell'ufficio GMPAPI di AIFA

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Il 2021 è stato un anno ricco di novità per le QP. Dopo aver parlato dei cambiamenti del panorama normativo, la sessione del Simposio AFI 2021 a loro dedicata mediata da Lino Pontello e Vittorio Tonus continua con l’intervento di Rita Pacello. Membro dell’ufficio ispezioni e certificazioni GMPAPI di AIFA, Pacello è chiamata a descrivere l’evoluzione dell’ufficio e le novità in tema di digitalizzazione. Conclude poi la giornata Luciano Gambini, coordinatore del gruppo AFI che si occupa di produzione di farmaci per la sperimentazione clinica, che descrive le novità legate al regolamento comunitario 536/14.

L’evoluzione dell’ufficio GMPAPI

Come per molte altre realtà, anche per AIFA il periodo pandemico ha comportato un’accelerazione del processo di digitalizzazione e ha avuto una serie di conseguenze sull’operatività di uffici come quello GMPAPI.

Misure eccezionali per fronteggiare l’emergenza

Pacello comincia proprio dai provvedimenti che l’ufficio ha dovuto mettere in atto per conciliare l’esigenza di flessibilità regolatoria con gli inderogabili requisiti di qualità, sicurezza ed efficacia dei farmaci. Uno di questi è stato il Distant Assessment, modalità di ispezione da remoto nuova per le aziende tanto quanto per gli ispettori. Implementato da marzo 2020 a maggio 2021, il Distant Assessment  è poi continuato per le officine situate oltre i confini nazionali, mentre in Italia sono riprese le ispezioni on-site o, in casi eccezionali, quelle ibride.

Recuperare il lavoro arretrato però non è semplice. Per questo l’ufficio GMPAPI ha deciso di permettere l’estensione automatica della scadenza dei certificati GMP fino al 31/12/22. In questo modo sarà possibile garantire la continuità produttiva ed evitare carenze in attesa di recuperare il tempo perso. Per ottimizzare le risorse disponibili AIFA ha anche previsto la possibilità di ispezioni congiunte GMPAPI/GMPMED, in modo da smaltire più velocemente gli arretrati.

Import-export

Pacello ricorda poi che AIFA ha ribadito la necessità di presentare domanda di autorizzazione per coloro i quali volessero produrre o importare principi attivi biologici, compresi vaccini ed emoderivati, utilizzando il modulo API BIO. L’obbligo vige anche per chi è già stato autorizzato dall’ufficio GMPMED e va ottemperato entro il 31/12/21.

Più in generale l’autorizzazione ministeriale deve essere richiesta da parte di tutti gli importatori di sostanze attive extra UE stabiliti in Italia. Esistono però alcune eccezioni. Sono esclusi infatti da questo obbligo coloro che importano API da utilizzare esclusivamente per prove tecniche e non per produrre farmaci, condurre convalide o ottenere dati utili alla sottomissione di richieste di autorizzazione. Anche chi utilizza API importati per l’analisi di qualifica del fornitore non deve richiedere l’autorizzazione. In questi due casi però l’attività deve essere comunque tracciata nel sistema NSIS dell’ufficio USMAF.

Infine l’obbligo di autorizzazione ministeriale non esiste anche per chi esporta completamente fuori dai confini comunitari il prodotto realizzato con l’API importato. In questo caso infatti l’attività è registrata tramite la procedura doganale di perfezionamento attivo (TPA). L’azienda però non deve essere proprietaria del farmaco, ma lavorarlo per conto di terzi, stabiliti fuori dai confini comunitari.

Organisation Managment Service (OMS)

Dal 28 gennaio 2022 AIFA non potrà più inserire i dati relativi alle aziende nel sistema EudraGMPD, ma dovrà consultarli dal sistema OMS di EMA. Questo implica che tutte le aziende si debbano registrare su OMS. Solo così infatti gli uffici GMPAPI e GMPMED potranno continuare a rilasciare e rinnovare le autorizzazioni.

Sostanze attive: autorizzazione e registrazione

Entro dicembre 2021 è prevista inoltre la pubblicazione dell’aggiornamento del documento Q&A relativo ad autorizzazione e registrazione della produzione e dell’importazione di sostanze attive, a cura dell’ufficio GMPAPI. Oggetto della revisione sono alcune informazioni relative a gas medicinali, Brexit, API biologici e importazioni.

La digitalizzazione nell’ufficio GMPAPI

Complice la modalità di lavoro prevalentemente smart durante il periodo pandemico, anche l’ufficio GMPAPI ha dovuto accelerare il processo di digitalizzazione. A partire dal 15 settembre 2021 infatti per tutta la documentazione in entrata e in uscita è stato implementato il formato digitale, eliminando completamente quello cartaceo. I documenti in ingresso sono stati centralizzati attraverso un indirizzo di posta elettronica certificata. Per quanto invece riguarda quelli emessi dall’ufficio, si è iniziato a fare ricorso alla trasmissione telematica con firma digitale. L’emissione della copia cartacea avviene quindi solo nei casi in cui sia strettamente necessario.

Nonostante i grandi benefici di un simile approccio in materia di semplificazione e ottimizzazione, i dubbi non mancano. In particolare Pacello si sofferma su alcuni problemi legati proprio alla trasmissione telematica. Gli allegati superiori a 30Mb, ad esempio, non possono essere inviati tramite posta elettronica e vanno invece spediti all’interno di una chiavetta USB. Inoltre è necessario verificare scrupolosamente la qualità e la completezza del materiale scansionato e inviato, in modo da evitare incomprensioni e ritardi.

Al via nella seconda metà del 2022 sarà infine una nuova piattaforma online a disposizione delle aziende chiamata Scrivania digitale. Con questo strumento avverrà un’ulteriore semplificazione che eliminerà e-mail e chiavette USB. Con Scrivania digitale sarà infatti possibile inviare e gestire direttamente le istanze presentate all’ufficio GMPAPI. Non solo, attraverso la piattaforma si potrà anche interagire con l’Agenzia, effettuare pagamenti e naturalmente ricevere le notifiche e le autorizzazioni.

Il nuovo regolamento sui farmaci per le sperimentazioni cliniche

Da gennaio 2022 entrerà in vigore il regolamento comunitario 536/14 relativo ai farmaci per le sperimentazioni cliniche. Ad affiancarlo tre linee guida relative agli IMP (Investigational Medicinal Product), ai prodotti commerciali e a precisazioni sulle tematiche relative alla qualità.

Alcuni dubbi

L’applicazione di questo nuovo regolamento si porta dietro però alcune perplessità, come illustra Gambini. Un esempio è rappresentato dall’applicazione delle norme GMP a questo contesto. Infatti i farmaci per le sperimentazioni cliniche sembrerebbero esulare dalla logica GMP, a meno che non siano destinati a produrre dati per l’autorizzazione alla commercializzazione. in questo modo però rimane incerto il grado di sicurezza richiesto per questa tipologia di farmaci.

Anche le tempistiche di applicazione sono fonte di dubbi, spiega Gambini. Mentre infatti il regolamento entrerà in vigore contemporaneamente in tutti i Paesi comunitari, le linee guida possono avere tempi e modi di applicazione differenti nei singoli Stati membri.

E qualche novità

Oltre alla nascita di una piattaforma digitale per la registrazione dei nuovi studi clinici, una novità del regolamento sono le competenze richieste alla QP per certificare i lotti IMP. Da gennaio infatti per svolgere questo compito saranno necessarie conoscenze relative anche alla supply chain di questa tipologia di farmaci.

La QP inoltre, in quanto responsabile della qualità del lotto, dovrà interfacciarsi con lo sponsor, garante degli aspetti regolatori, con modalità chiarite in un Quality Agreement tra le parti. Non solo. I documenti GMP relativi al lotto dovranno essere conservati per 25 anni nel clinical trial master file e rimanere quindi a disposizione per un periodo ben più lungo dei normali lotti di produzione.

Infine una novità per chi importa i lotti IMP da Paesi extra UE. Non sarà infatti necessario solamente verificare che il sito produttivo sia autorizzato secondo le normative del luogo in cui è stabilito. Lo stabilimento dovrà infatti anche essere ispezionato da un’agenzia europea, in modo da accertarsi che vengano rispettati i requisiti produttivi comunitari.