Valutare il rischio ambientale dei prodotti medicinali

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Il concetto di sostenibilità ambientale è ormai di fatto entrato nella nostra cultura e nelle nostre attività quotidiane sia come privati cittadini (riduzione dei consumi, riduzione dell’uso della plastica, riduzione uso smodato dell’acqua, utilizzo di auto elettriche per la riduzione dei combustibili fossili, allestimento di impianto fotovoltaici per la produzione di energia ecc.) sia nelle attività professionali e industriali. Recentemente, la Commissione europea ha enfatizzato e accelerato l’applicazione dei principi di sostenibilità ambientale in numerosi documenti ma soprattutto nella definizione del Green Deal (Patto verde) il cui scopo primario è quello di raggiungere la neutralità climatica entro il 2030 (decarbonizzazione!!) e la Css (Chemical strategy on sustainability) che mira a raggiungere la “zero pollution” al fine di proteggere i cittadini europei (salute umana) e l’ambiente naturale dai prodotti chimici pericolosi (in primis cancerogeni, mutageni, tossici per la riproduzione, interferenti endocrini, sostanze persistenti e bioaccumulabili, sostanze immunotossiche e neurotossiche, sensibilizzanti respiratori).

Il comparto farmaceutico è decisamente impattato ma anche interessato all’applicazione dei principi della sostenibilità ambientale. Si pensa sempre di più ad avere sostenibilità nell’approvvigionamento delle materie prime e nel loro trasporto, nei processi produttivi, nella gestione dei rifiuti, nelle modalità di consumo energetico e di uso dell’acqua, nella gestione delle emissioni e nei processi di distribuzione.

Una parte rilevante è occupata dal tema riassunto nell’acronimo Pie (Pharmaceutical into environment) che riguarda il rischio di impatto posto dai medicinali (o meglio dai loro principi attivi) nell’ambiente quando accidentalmente rilasciati dagli impianti produttivi o, a maggior ragione, quando rilasciati dal paziente dopo l’uso terapeutico. Nel primo caso, il possibile rischio ambientale è posto da residui di produzione rilasciati dagli impianti industriali che rivelano un profilo di rischio ambientale riferendosi a potenziali inquinamenti delle acque superficiali da parte dei depuratori aziendali e può diventare particolarmente rilevante per le sostanze a interferenza endocrina e per le sostanze persistenti e bioaccumulabili.

L’impatto ambientale del medicinali

L’impatto ambientale dei prodotti farmaceutici (Era) è stato oggetto di una continua e progressiva attenzione da parte degli stakeholder sin dalla fine degli anni ’90 allorché furono individuati, per la prima volta, livelli preoccupanti di principi attivi nelle acque superficiali e profonde (es. diclofenac). Una chiara posizione scientifica e politica è stata adottata dall’EU nel 2016 con la pubblicazione di un documento ufficiale dal titolo “Options for a strategic approach to pharmaceutical into the environment, Task 1 report, revised version 2016 European Commission”.

Ma già nell’anno 2006, l’allora Emea (ora Ema) pubblicava una linea guida sulla valutazione dell’impatto ambientale dei prodotti medicinali (a uso umano e veterinario) quando rilasciati dal paziente o dall’animale trattato dopo l’uso terapeutico. La linea guida si ispirava ai principi del “Risk assessment” tipici del settore chimico (principalmente contenuti nel regolamento Reach e poi successivi) e richiedeva, in sintesi, un calcolo della Pec (Predicted environmental concentration) mettendo essa in relazione a un valore di concentrazione di sicurezza (Pnec=predicted non effective concentration) relativo al principio attivo (Api) studiato. La relazione di due valori esprime il tenore del rischio nell’impatto ambientale. Un approccio, pertanto, molto scientifico anche se relativamente semplice. Nel 2018 è stata pubblicata la prima bozza di revisione della linea guida del 2006 che aggiornava l’approccio scientifico citato introducendo con particolare enfasi la valutazione della potenzialità di interferenza endocrina. Anche in questo caso una traslazione di principi del mondo chimico è stata adottata essendo stata pubblicata una linea guida sullo stesso tema per il mondo dei biocidi e dei fitosanitari proprio nello stesso anno. La valutazione della potenzialità di interferenza endocrina (Eds=endocrine disrupting substances) diventava nel 2018 attività prioritaria. Tale bozza non ha avuto una finalizzazione definitiva per varie ragioni (anche di carattere politico).

La valutazione del rischio ambientale nella bozza della nuova direttiva farmaci

Arriviamo pertanto nel 2023 alla bozza della nuova direttiva sui farmaci che contiene delle novità molto rilevanti a proposito della valutazione del rischio ambientale riportate in differenti paragrafi della stessa.

In sintesi:

  • L’autorizzazione al mercato (MA) sarà rifiutata nel caso la valutazione Era sia mancante o incompleta. È  un cambiamento radicale nella posizione regolatoria. Questo concetto/posizione torna in più punti del documento. Si indica inoltre la necessità di aggiornamento (update) dell’Era sulla base del noto principio del progresso tecnico/scientifico che è ben descritto altresì in altri regolamenti europei sulla sicurezza (ad esempio il Reg. Clp per la classificazione di sicurezza);
  • Viene spesso citato il Green Deal EU e soprattutto altri regolamenti europei che hanno a che fare con le valutazioni ambientali peraltro già armonizzati. Si cita il principio Osoa (One substance, one assessment) che diviene il principio fondante della valutazione anche per i principi attivi farmaceutici per l’Era.
  • Si include anche la valutazione della capacità di indurre antibioticoresistenza nell’Era citando gli antibiotici tra i potenziali farmaci che inducono effetti indesiderati nell’ambiente.
  • Si conferma la preparazione di una linea guida Ema con il contributo di Echa ed Efsa (quindi probabilmente molto restrittiva!). Essa terrà conto dei principi del Regolamento Clp (Classification, labelling and packaging) laddove si citano i criteri della classificazione ambientale; si adotteranno pertanto i criteri di classificazione tipici delle sostanze chimiche anche per i farmaci. La partecipazione delle agenzie Echa ed Efsa in tema di farmaci è una novità assoluta.
  • Si richiede la necessità di aggiornare (ogni cinque anni) la valutazione Era per ogni principio attivo; anche questa una novità.
  • Per alcuni principi attivi che Ema considera potenzialmente impattanti sull’ambiente (secondo un approccio Risk-based) ma registrati prima del 30 ottobre 2005, sarà richiesta la valutazione Era. Quindi una potenziale richiesta retroattiva.
  • Si incoraggia la condivisione dei dati (principio già espresso dalla precedente linea guida ma scarsamente applicato per ragioni di concorrenza) generati su un principio attivo di comune interesse. Si vedrà se Ema avrà/potrà avere un ruolo nello spingere/convincere le aziende a condividere i dati sperimentali.
  • Ema preparerà delle monografie sui singoli Era sulla base di un approccio “risk based prioritisation”. Non esisteva nulla di simile prima a livello Eu.
  • La prescrizione medica sarà sempre richiesta per farmaci contenenti principi attivi che ricadono in alcune classificazioni Clp quali Pbt. Qui non si parla ancora delle sostanze con proprietà di interferenza endocrina (Eds) ma è atteso un loro coinvolgimento visto che recentemente la classificazione ED è stata introdotta in Clp. Molti principi attivi saranno classificati Pbt e quindi assoggettati, per questo motivo, alla prescrizione medica intesa come “deterrente” alla messa in commercio.
  • Si cita la possibilità di richiedere studi sperimentali in post-submission in alcuni casi, intendendo che la valutazione Era deve essere supportata da studi di qualità altrimenti rifiutata anche dopo la prima autorizzazione.
  • Si ribadisce la possibilità di revocare, sospendere o variare una MA se Era non risulta supportato o con evidenti effetti sull’ambiente.
  • Si ribadisce il concetto della proibizione della fornitura nel caso di seri effetti dannosi per l’ambiente o alla salute pubblica via ambiente.

Molti di questi punti rappresentano una vera novità nell’ambito regolatorio dei farmaci e possono imporre, se confermati nella versione definitiva della direttiva, un problema alla commercializzazione di taluni farmaci.

Il giusto equilibrio

Il tema della valutazione dell’impatto ambientale dei farmaci rientra a pieno titolo nelle tematiche di sostenibilità ambientale dei prodotti medicinali. Viene richiesto di commercializzare sempre più sostanze e tecnologie “environmental friendly”. Con la nuova direttiva, se così confermata, anche il prodotto farmaceutico finale e l’Api che lo contiene dovranno avere un profilo ambientale accettabile. Sarà pertanto necessario trovare un giusto equilibrio tra benessere e cura dell’uomo e cura e tutela dell’ambiente naturale. Un’ardua sfida.