La sessione Affari Regolatori del Simposio AFI 2021, moderata da Giovanni Martinetti (responsabile del Quality Assurance Release Office di Grunenthal), fa il punto della situazione sulle nitrosammine, in uno scenario che coinvolge un numero sempre più elevato di principi attivi e di prodotti finiti.
Dal momento in cui questo problema è sorto, dalle prime fasi della sua gestione, molto è cambiato. Probabilmente l’aspetto che ha subito la maggiore evoluzione è quello dell’intensificazione del dialogo e del flusso di informazioni fra regolatori e aziende.
A soffermarsi su questo punto è Laura Galatti, AIFA e membro italiano del CMDh, che ripercorre le tappe salienti del percorso compiuto dal regolatore.
Nitrosammine: tutto è partito dai sartani
La prima raccomandazione di EMA riguardante le nitrosammine risale al 31 gennaio 2019. Allora le indicazioni erano limitate a due molecole, NDMA e NDEA, e alla produzione di sartani con struttura ad anello tetrazolico.
Nel giugno 2020 EMA ha elaborato una linea guida con lo scopo di indicare ai MAHs i sistemi utili a prevenire la contaminazione nei medicinali per uso umano, stabilendo anche le scadenze per la loro implementazione.
Con l’Articolo 5(3) Referral gli adempimenti sono stati estesi anche ai prodotti di origine biologica.
La dichiarazione per i prodotti già autorizzati
Per i prodotti autorizzati è stata predisposta una call for review.
Step 1: la valutazione del rischio
Tutti i titolari di AIC dei medicinali contenenti sostanze attive di sintesi chimica o di derivazione biologica devono effettuare una revisione dei loro prodotti per la possibile contaminazione da nitrosammine.
La risk evaluation deve essere effettuata anche solo per un sospetto, non è necessaria la certezza della presenza di questi contaminanti. Se viene rilevata la possibilità che ci sia una contaminazione, l’azienda deve procedere con l’invio dei dati confirmatori.
Le deadline fissate sono al 31 marzo 2021 (per i medicinali di sintesi chimica) e al 1 luglio 2021 (per i medicinali biologici).
Per l’invio della documentazione AIFA ha messo a disposizione un indirizzo di posta elettronica specifico: nitrosammine@aifa.gov.it.
I dati da inviare ad AIFA sono relativi ai lotti di prodotto finito. Uno dei dubbi sorti in più direzioni riguardo lo Step 1 è rappresentato dalla procedura da seguire quando il risultato è positivo ma non si hanno ancora a disposizione i lotti. In questo caso, come spiega Laura Galatti, sarebbe accettabile sottomettere un commitment scritto che rimandi il controllo all’ottenimento dei batch e in ogni caso prima che il prodotto sia commercializzato.
Per questa procedura non sussiste la possibilità del silenzio/assenso: se lo Step 1 dà esito negativo, è comunque necessario inviare il risultato.
Studi confirmatori e update AIC: gli Step 2 e 3
I MAHs che abbiano identificato e comunicato un rischio potenziale durante lo Step 1 sono tenuti a inviare gli esiti degli studi confirmatori (Step 2) e a presentare le variazioni in AIC per ogni modifica eventualmente necessaria (Step 3).
Per quanto riguarda lo Step 2, il CMDh precisa che l’invio deve essere effettuato il prima possibile, e in ogni caso entro il 26 Settembre 2022 per i medicinali di origine chimica e il 1 luglio 2023 per quelli di origine biologica.
Tutti i dosaggi e le forme farmaceutiche di un medicinale possono essere raggruppati in un singolo template solo se l’esito della valutazione è lo stesso.
Se il livello di nitrosammine rilevato supera l’acceptable intake (o il rischio cumulativo di sviluppare tumore nel corso della vita di 1 su 100.000) o se viene rilevata la presenza di una nuova nitrosammina (indipendentemente dal livello) è necessario attendere l’esito della valutazione da parte di AIFA prima di presentare le variazioni ai termini dell’AIC per implementare la strategia di controllo proposta.
Le nuove applications
Per le nuove autorizzazioni devono essere presentati i documenti completi di risk evaluation e risk assessment (quest’ultimo solo se la valutazione ha dato esito positivo): non basta, in questo caso, la semplice dichiarazione, ma occorre fornire tutti i dati.
Se non viene fornito il documento completo, viene sollevata dal regolatore una major objection, che blocca il rilascio dell’autorizzazione.
Quanti lotti valutare?
I test devono essere condotti sul 10% dei lotti di un intero anno o su 3 lotti per anno (a seconda di quale sia il valore maggiore).
Se vengono prodotti meno di 3 prodotti all’anno, devono essere testati tutti.
La survey AFI
Laura Bisi, Direttore Affari Regolatori e Quality di Théa Farma, illustra i risultati del sondaggio sul tema delle nitrosammine realizzato da AFI presso le aziende, principalmente titolari di AIC, ma anche officine di prodotto finito, produttori di APIs e laboratori di analisi.
Il sondaggio ha riguardato sia medicinali con principi attivi di origine chimica che farmaci di origine biologica.
Dalle dichiarazioni fornite dai partecipanti, emerge che il problema della revoca del prodotto non ha impattato che marginalmente: il numero delle revoche, infatti, è risultato relativamente limitato.
Lo step 1
Per quanto riguarda la gestione dello Step 1, l’opinione diffusa è che le difficoltà siano concentrate intorno ai fornitori.
Nel 40% dei casi le aziende hanno effettuato la sottomissione nei tempi richiesti dal regolatore.
Lo step 2
Elena Manfredi Selvaggi, Quality Assurance Manager di Farmaka, introduce la seconda parte della survey, incentrata sul confirmation testing.
Per quanto riguarda l’approccio impiegato dalle aziende, più della metà delle realtà coinvolte nel sondaggio non ha avuto necessità di procedere con lo Step 2. Le altre hanno risolto il problema mettendo a punto metodi specifici (24%) o eseguendo screening sulle principali nitrosammine (13%).
Dal punto di vista dei risultati dei test, più dell’84% delle aziende non ha rilevato la presenza di nitrosammine. Una piccola percentuale ha riscontrato le impurezze le ha inserite in specifica e ha pianificato analisi al rilascio.
Se il confirmation testing esita in una risposta positiva, è necessario mettere in atto e implementare un action plan, che per la maggior parte delle aziende chiamate a risolvere il problema ha comportato un intervento sulle apparecchiature analitiche (75%), mentre per una parte più ristretta la produzione e il rilascio o la riformulazione dei prodotti.
Fra le criticità individuate, al primo posto i costi aggiuntivi determinati dagli interventi eseguiti (in particolare dal punto di vista degli investimenti sulle attrezzature analitiche), seguita dalla detectability.
Scienza e conoscenza
Qual è stata la prima tessera del domino a cadere, trascinando con sé anche le altre? Ce lo ricorda Fabio Geremia, Quality & Compliance Director di Pharmaprocess: “Tutto è partito dal Valsartan e dal nitrito di sodio”.
Se tutto il problema è partito dai sartani, è anche vero che la necessità del risk assessment è stata presto estesa a tutti i medicinali per uso umano.
Qual è, dunque, la lesson learned? Che non bisogna limitarsi a cercare possibili fonti di nitrosammine nella struttura della molecola, ma occorre ampliare il campo di analisi includendo solventi e reattivi.
E poi anche che servono le competenze giuste. Occorre coinvolgere i chimici, non solo puri ma anche industriali: bisogna valutare dal punto di vista tecnico tutti i passaggi della produzione.
I fornitori
Per poter effettuare l’analisi, quindi, è fondamentale ottenere informazioni attraverso valutazioni messe a disposizione dai suppliers, sia per gli starting materials che per i reattivi, i solventi e il packaging (la stessa EMA ha riportato casi di contaminazione proveniente dal confezionamento primario).
Ma all’inizio raggiungere questo obiettivo non è stato semplice: non in tutti i casi i fornitori avevano il know-how adeguato. Poi, fortunatamente, con il trascorrere del tempo, hanno imparato a fornire un contributo proattivo e dettagliato.
La detectability
Si tratta di un aspetto molto delicato. La detectability è un processo difficile quando si cercano tracce di una sostanza dell’ordine dei nanogrammi in lotti che pesano centinaia di chili.
Da questo punto di vista, è la tecnologia analitica a rappresentare lo step limitante nella precisione della rilevazione: è necessario elaborare modelli statisticamente significativi e rappresentativi.
Nel corso del risk assessment, a seconda del livello di detectability, vengono individuate 3 fasce di basso, medio e alto rischio. Oltre all’identificazione della fascia, è però importante che sia fornita una corretta e completa giustificazione scientifica del risultato.
Implementare le soluzioni
Per identificare soluzioni finalizzate a minimizzare il rischio di contaminazione con il livello di sensibilità richiesto, occorre mettere a punto metodi customizzati.
Ne parla Luca Gramaccioni, Quality Control Manager & Qualified Person di Pharmaprogress, che spiega le ragioni per cui questa attività viene in genere affidata in outsourcing: la necessità di avere a disposizione attrezzature non disponibili normalmente in azienda e personale specializzato, oltre al fatto che si tratta di procedure non routinarie.
Le informazioni necessarie
Il setting di informazioni necessarie da cui partire comprende:
- la lista delle nitrosamine da determinare
- i limiti specifici, fondamentali per stabilire il metodo di controllo più adeguato
- la formula quali-quantitativa del prodotto finito
- l’approccio quantitativo che si intende seguire: il processo deve essere selettivo per le nitrosammine in generale e, in particolare, per tutte le nitrosammine che devono essere cercate (se sono più di una)
- la sensibilità del metodo.
La ricerca degli analiti
Il fatto che si cerchino analiti a basso PM rende più difficile il compito: per questa ragione occorre potenziare i sistemi di analisi.
Le metodiche usate sono essenzialmente due:
- la gascromatografia: di facile applicazione, ma non applicabile a tutte le nitrosammine
- la cromatografia liquida: applicabile a tutte le nitrosammine, ma con sensibilità molto minore rispetto alla gascromatografia.
Oltre alla componente strumentale, sono previsti interventi di miglioramento delle tecniche analitiche di:
- purificazione: precipitazione con solvente, estrazione in fase liquida o solida
- concentrazione del campione
- riduzione dell’effetto matrice: si ottiene con standard interni deuterati.
Il gruppo NIOG
Il gruppo NIOG (Nitrosamine Implementation Oversight Group) è nato per rispondere all’esigenza di comunicazione fra gli stakeholder coinvolti nella gestione della questione nitrosammine.
Fondato da EMA attraverso una comunicazione ufficiale, è composto da 3 membri dell’agenzia europea, uno di EDQM, 4 del CMDh e 3 del CHMP.
Adriano Pietrosanto, Direttore dell’Area Tecnico-Scientifica di Egualia, ne illustra le attività:
- fornire controllo sull’attuazione dell’Articolo 5(3)
- riportare i progressi compiuti da EMRN
- assicurare la compliance
- valutare la necessità di aggiornamento delle guidance
- fornire supporto per l’elaborazione delle guidance e per l’attività di formazione degli assessors
- affrontare i problemi connessi alla call of review
- fornire un collegamento con le parti interessate.
L’interfaccia con l’industria
La gestione del primissimo periodo, subito a valle della prima comunicazione di EMA sulle nitrosammine, è stata molto complessa, per l’assenza di riferimenti e di metodi analitici verificati con cui adempiere alle disposizioni del regolatore.
Così è sorta la necessità di stabilire un contatto fra le aziende e le agenzie regolatorie. Il gruppo NIOG risponde a questa esigenza e per questo è stato accolto con grande favore.
I topics
Le tematiche trattate dal gruppo riguardano le macroaree di:
- Qualità: lo studio di nuove evidenze scientifiche intorno alla formazione delle nitrosammine, le root causes, gli aggiornamenti sulle cause di origine dei contaminanti, lo studio di ICHM7, gli aspetti tecnici e i metodi analitici
- Sicurezza: gli studi in vitro, gli studi mutagenici che impattano i principi attivi, le relazioni struttura/attività
- Metodologie: la gestione dell’interazione con l’industria, la valutazione del rischio, la reportistica, i format (sui quali il NIOG dovrebbe provare a sistematizzare i modelli europei).
