L’Annex 1 delle GMP europee detta le linee guida per la produzione di farmaci sterili. La bozza della versione numero 12 del documento, uscita a febbraio 2020, ha sollevato molti dubbi e ha spinto le aziende a correre ai ripari. Nella sessione del Simposio AFI 2021 dedicata alla produzione non si poteva quindi non affrontare la questione. A farlo è Piero Iamartino, membro di AFI e vice-presdente di EIPG (European Industrial Pharmacists Group).
Perplessità sulla nuova versione dell’Annex 1
L’uscita della bozza della nuova versione dell’Annex 1 ha sollevato preoccupazioni nelle aziende produttrici di farmaci sterili. EMA ha infatti introdotto un gran numero di nuove indicazioni con impatti non indifferenti in termini di implementazione.
Le nuove linee guida introducono cambiamenti sostanziali a diversi livelli, coinvolgendo l’acquisizione di nuove competenze, l’acquisto di materiali, l’assunzione di personale e in alcuni casi suggerendo vere e proprie revisioni di interi reparti produttivi. Tuttavia il tempo previsto per attuare le modifiche non è certo abbondante, visto che si parla di una tempistica standard di 6 mesi.
Sebbene quelle contenute negli Annex siano linee guida non obbligatorie, le aziende sanno bene che il solco che tracciano è molto importante per le autorità regolatorie. Spesso infatti trovare strade alternative richiede ottime giustificazioni a livello regolatorio, il che spinge molte aziende a seguire gli Annex alla lettera. Ecco perché ha avuto inizio un movimentato dialogo tra EMA e le organizzazioni farmaceutiche europee.
Un acceso dialogo
L’Agenzia Europea dei Medicinali, infatti, ha chiesto a un gruppo di associazioni riconosciute come portatrici di interessi di prendere visione della bozza e di inviare congiuntamente dei commenti. Le organizzazioni quindi, capitanate da PDA (Parenteral Drug Association), si sono incontrate per confrontarsi sulle criticità del documento.
Una volta raggiunto un consenso, le organizzazioni hanno risposto a EMA con una lettera datata 10 luglio 2020. Le osservazioni hanno riguardato principalmente la scarsa flessibilità della nuova versione dell’Annex, che non prevede approcci alternativi, la poca chiarezza interpretativa di alcuni requisiti, la presenza di esempi specifici, che potrebbero essere interpretati dalle autorità regolatorie come obblighi, e l’eccessiva enfasi posta su alcuni test e monitoraggi. Le organizzazioni hanno anche avanzato delle proposte, richiedendo spiegazioni specifiche e ulteriore lavoro scientifico per trovare approcci migliori. E naturalmente hanno dichiarato di rimanere aperte al dialogo.
La risposta di EMA non si è fatta attendere. A fine ottobre 2020 in una lettera l’Agenzia ringrazia le organizzazioni e assicura che terrà conto delle loro osservazioni. D’altra parte ricorda che gli Annex contengono linee guida e non obblighi e che quindi gli approcci alternativi sono sempre consentiti anche se non esplicitati. E chiude il dialogo aggiungendo che non vede la necessità di ulteriori discussioni.
Organizzazioni al lavoro
Il 22 gennaio 2021 ha avuto comunque luogo un meeting tra EMA e le organizzazioni. Si è tornati a parlare della nuova versione dell’Annex 1 e dei relativi tempi di implementazione. Per l’Agenzia sono sufficienti i 6 mesi standard, ma vista la grande quantità di commenti ricevuti e le difficoltà che le aziende hanno lamentato, ha dichiarato di voler tenere in maggiore considerazione i suggerimenti delle industrie.
Le organizzazioni non hanno perso tempo e si sono messe al lavoro per identificare i requisiti più critici ed elaborare delle nuove tempistiche di implementazione più realistiche. Il 14 marzo si è arrivati a una lettera congiunta in cui sono state allegate delle tabelle relative alle nuove tempistiche proposte.
Per l’implementazione in generale sono stati richiesti 12 mesi invece dei 6 standard, mentre per i requisiti di criticità media sono stati previsti d 1 a 3 anni. Le organizzazioni hanno poi richiesto almeno 3 anni di tempo per l’attuazione dei 5 requisiti individuati come critici: frequenti test di integrità per i sistemi barriera, sterilizzazione delle parti in contatto diretto e indiretto con il prodotto, controllo d’integrità sul 100% dei contenitori chiusi, introduzione di una seconda filtrazione e di controlli di integrità pre- e post-filtrazione (PUPSIT), sterilizzazione prima di ogni carico e controllo dell’integrità dei liofilizzatori.
Naturalmente le tempistiche proposte sono state giustificate da esempi di necessità pratiche richieste dall’attuazione dei requisiti più complessi. A oggi tuttavia non ci sono stati ulteriori sviluppi. Per il momento allora non resta che attendere la pubblicazione definitiva della nuova versione dell’Annex 1, prevista per la fine del 2021.
