Relazioni pericolose: il mercato degli API

“Quando controlli le forniture di farmaci, controlli il mondo” è il mantra di Rosemary Gibson, Senior Advisor dell’Hastings Center e co-autrice del libro “China RX – Exposing the risks of America’s dependence on China for medicine”. Una frase suggestiva, che la Gibson non ha avuto timore di ripetere nel 2020 davanti al Congresso. E che esprime il sentiment che serpeggia nell’ambiente. Oggi più che mai è importante valutare i problemi legati alla sostenibilità del mercato degli API.

Del resto, gli analisti elaborano forecast brillanti per la farmaceutica del prossimo futuro. In questo scenario, il mercato degli API a livello globale raggiungerà i 245 miliardi di dollari entro il 2024, 63 in più rispetto al 2019. Un Cagr nel periodo considerato (6,1%) si mantiene da un lato frizzante per il costante incremento dell’incidenza delle malattie croniche, della richiesta di farmaci biotecnologici e dell’uso dei generici. Dall’altro lato è però frenato dai costi significativamente minori di questi ultimi e dai tagli alle debordanti spese associate alla sanità pubblica.

Questi numeri sono comunque subordinati al soddisfacimento della domanda globale sul mercato di API nel rispetto di standard di qualità elevati e di opportuni requisiti di sostenibilità ambientale. Tutti fattori che concorrono alla costruzione (o alla distruzione) della reputation delle aziende coinvolte.

Quando controlli le forniture di farmaci, controlli il mondo

Rosemary Gibson

Dipendenza rischiosa

Affidarsi massivamente a fornitori delocalizzati che rispondono a criteri normativi diversi da quelli europei o americani comporta seri rischi in termini di qualità, impatto ambientale, sicurezza e trattamento dei lavoratori. Incidenti o irregolarità rilevate presso uno degli stabilimenti che producono farmaci o API possono avere gravi ripercussioni anche sulla reputazione delle aziende farmaceutiche.

Qualità

Una delle principali preoccupazioni è legata alle pratiche di produzione impiegate dai fornitori asiatici. Le recenti rilevazioni di medicinali provenienti dalla Cina contaminati con nitrosammine e condroitinsolfato ipersolfatato hanno accresciuto i timori in quest’ambito.

Ambiente

Una produzione concentrata in pochi luoghi specifici crea il rischio di elevate concentrazioni di residui tossici con impatto sulle comunità biologiche e potenziale sviluppo di resistenza ai farmaci. Questo avviene in particolare se i requisiti ambientali sono permissivi. Nel 2007, la concentrazione di ciprofloxacina misurata nel polo produttivo di Patancheru era pari a un milione di volte quella delle acque di scarico municipali.

Trasparenza

Come rilevato dal pharmaceutical committee della Commissione europea, un altro punto preoccupante è il fatto che in molti casi i MAH non hanno un sufficiente accesso alle informazioni sui processi di produzione e controllo, in quanto tali informazioni sono considerate commercialmente riservate dai produttori di API.

Trattamento dei lavoratori

I diritti umani e le condizioni di lavoro sono tra le questioni più controverse in tema di rapporti con la Cina. Negli anni, diverse organizzazioni internazionali hanno documentato violazioni riguardanti salario minimo, orario di lavoro, requisiti ambientali, e azioni inappropriate sui dipendenti da parte dei datori di lavoro.

Potenziare la produzione senza intaccare la qualità

Rendere la produzione di API scalabile per fare fronte alle fluttuanti esigenze del contesto sanitario globale richiede una profonda conoscenza del process design su cui intervenire. Inoltre, il potenziamento produttivo giova alla reputazione della company solo se salvaguarda gli standard di qualità.

Per questo sarebbe importante poter tracciare lungo tutta la filiera non solo il prodotto finito, ma anche i suoi singoli elementi costitutivi.

In Europa, è il MAH ad avere l’obbligo di presentare la QP Declaration. Questa dichiarazione attesta la conformità degli attivi alle GMP e la conoscenza dettagliata della supply chain. Al produttore spetta la responsabilità di discutere con il fornitore di API dei requisiti necessari per raggiungere i livelli di qualità imposti.

Lo stesso non avviene nei Paesi asiatici. In questi Paesi può accadere che i siti produttivi non corrispondano a quelli dichiarati, che alcuni step della produzione siano subappaltati senza autorizzazione o che le GMP non siano pienamente rispettate.

Da questo punto di vista, la completa digitalizzazione della filiera, ad esempio mediante tecnologie blockchain, consentirebbe una tracciabilità analoga a quella dei farmaci finiti.

La sicurezza nel mercato degli API: le nitrosammine

Nell’aria da anni, il tema della sicurezza dei principi attivi è esploso nel giugno 2018. Allora è stata rintracciata la presenza di residui di nitrosammine nei sartani. Queste impurezze, che si possono formare in seguito all’utilizzo di determinati solventi, reagenti e starting material o di apparecchiature contaminate, sono classificate come probabili agenti cancerogeni per l’uomo. Ema ha pubblicato tre paper con le indicazioni dirette alle aziende per una gestione efficace del problema. Le sue indicazioni impongono ai titolari di AIC adempimenti ai fini di scongiurare il rischio di contaminazioni.

Tuttavia, il caso delle nitrosammine ha richiamato l’attenzione sulla necessità di una valutazione chimica degli API durante il processo produttivo e di un continuo aggiornamento sul fronte regolatorio. Sono aspetti che si ripercuotono sui piani di approvvigionamento di materie prime e sul process design delle aziende. Inoltre, sono fondamentali per prevenire il danno reputazionale. Per quanto riguarda le nitrosamine, le industrie coinvolte stanno valutando l’ipotesi di citare in giudizio i produttori di API.

No API, no farmaci

L’ottenimento delle sostanze attive dipende strettamente dal reperimento degli starting material. Di questi la Cina, forte dei suoi quasi 1.500 impianti produttivi (sui 3.350 circa presenti a livello mondiale) detiene il primato produttivo. Tuttavia, in un contesto nel quale la tutela della reputazione aziendale confligge con la continuità nelle forniture, l’impossibilità di acquisire materie prime e intermedi che soddisfino i requisiti necessari genera interruzioni nella supply chain. Questa è, insieme all’aumento della domanda, una delle ragioni principali alla base degli shortage che negli ultimi mesi hanno agitato le acque già turbolente della gestione dell’emergenza sanitaria.

Il ministro delle Finanze francese Bruno Le Maire, solitamente compassato, ha commentato con parole dure la condizione della nostra industria farmaceutica. Le Maire ha invitato a rivedere il concetto stesso di globalizzazione e ha descritto l’eccessiva dipendenza europea dalla Cina come “irresponsabile e irragionevole”. Del resto, a fine gennaio 2020, quando ancora la COVID-19 non aveva assunto le proporzioni della pandemia e le difficoltà di reperimento cominciavano già a balenare, anche oltreoceano l’atteggiamento non era più rilassato, se Ed Silverman pubblicava su Stat News un pezzo dal minaccioso titolo “Ora è il momento di preoccuparsi”.

L’affrancamento da questa dipendenza è un processo la cui complessità deve essere ancora compresa completamente. L’India, definita da molti “la farmacia del mondo”, si affida alla Cina per l’approvvigionamento di API, starting material e intermedi di produzione. E tutti i suoi tentativi di emancipazione sono miseramente falliti. Questo perché, se i costi di manodopera sono paragonabili nei due Paesi, la scala della produzione cinese è irraggiungibile. È questo a mantenere significativo il differenziale dei prezzi per gli API.

Una produzione sostenibile fin dalle prime fasi

Queste sono le preoccupazioni globali in materia di protezione ambientale connesse all’industria chimico-farmaceutica. Ma negli ultimi anni si è fatta vivace anche l’attenzione dei media. Inoltre, la cittadinanza ha acquisito una nuova sensibilità rispetto a queste tematiche, che hanno un deciso impatto sulla reputazione delle aziende. E tuttavia non esiste a oggi una regolamentazione specifica del rilascio di sostanze nell’ambiente.

Non sono, per esempio, disponibili informazioni sull’impatto ambientale degli API. I requisiti da monitorare sono insufficienti. Per di più, non esistono limiti specifici alle emissioni dagli impianti produttivi. In alcuni Paesi non esiste neppure l’obbligo di dichiarare i disastri ambientali.

La produzione sia degli attivi che dei prodotti finiti è concentrata in aree geografiche precise. Pertanto le emissioni inquinanti raggiungono in queste zone concentrazioni allarmanti. Concentrazioni che sono tossiche di per sé e, nel caso in cui si tratti di antibiotici, attive nel contribuire al fenomeno globale dell’antibiotico resistenza.

La questione ambientale ha spinto il governo cinese a innalzare gli standard di produzione. Sono stati imposti dunque adempimenti più stringenti che hanno reso economicamente insostenibile l’attività per molte aziende.

Dobbiamo guardare ai farmaci come siamo abituati a guardare ad armi di importanza strategica

Andrew Badrot, CEO di C-squared Pharma

Fra il 2016 e il 2018 circa 150 fabbriche di API sono fallite, con ripercussioni dirompenti sulla supply chain.

L’introduzione della tassa ambientale, che risale al 2018, porterà a un gettito complessivo preveniente dall’industria dei principi attivi cinese pari a circa 50 miliardi di yuan (circa 7,68 miliardi di dollari) ogni anno.

L’incertezza regolatoria, la riduzione del numero di impianti e l’aumento dei costi della produzione sono destinati a ridurre il peso della Cina nelle forniture mondiali di API. Siamo pronti a farcene carico?

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