Usare la statistica multivariata per migliorare la qualità

La fabbricazione di farmaci e API produce una grande quantità di dati: informazioni preziose che possono essere analizzate con strumenti statistici per aumentare la qualità e migliorare i processi

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La statistica, in particolare quella multivariata, viene utilizzata in diversi ambiti, come quelli della ricerca o del marketing. Ma può dimostrarsi molto utile anche per migliorare i processi di produzione dei principi attivi e dei farmaci. A svelare come, durante la sessione del Simposio AFI 2021 dedicata allo stato solido, è Riccardo Bonfichi, specialista di statistica applicata in CPA (Chemical Pharmaceutical generic Association).

Fare ordine nell’era digitale

Viviamo in un’epoca dominata dai dati. Quella che viene chiamata Datasfera Globale, cioè l’insieme di tutti i dati prodotti nel mondo, entro la fine di quest’anno raggiungerà i 74 zettabyte. Una quantità di informazioni enorme che può disorientare.

La statistica serve proprio per avere un timone in questo mare di dati, per distinguere il segnale dal rumore di fondo. Questo è vero nei più svariati ambiti, compreso quello della produzione di farmaci. In ogni processo produttivo infatti esiste una certa variabilità ed una tendenza a divergere dalle condizioni iniziali. Questo è inevitabile, tanto che in documenti come Guidance on Process Validation di FDA, Annex 15, ICH Q10 e ICH Q12 si invita a comprendere e gestire la variabilità per identificare possibili problemi o spunti di miglioramento.

Variabilità non come nemica della qualità quindi, ma come alleata per capire dove si sta dirigendo il processo. Per indagarla comunemente si utilizzano gli Indicatori di Performance di Processo (IPP). Si tratta però di strumenti di statistica univariata, in grado cioè di elaborare solo una variabile alla volta. Per sfruttare al meglio i dati servono invece strumenti più complessi, capaci di analizzare più variabili contemporaneamente e cogliere il contenuto informativo che emerge dalle loro relazioni. Serve insomma la statistica multivariata.

Confrontare dati per condurre indagini

Un buon esempio di impiego della statistica multivariata per indagare la variabilità a livello di principio attivo è quando si hanno più fornitori per uno stesso API. Come nel primo esempio di Bonfichi, in cui tre diversi fornitori procurano circa 14 lotti di principio attivo a testa, ciascuno con caratteristiche differenti.

In questa situazione fare una valutazione oggettiva sul fornitore più affidabile non è semplice. Strumenti come la PCA (Analisi delle Componenti Principali) e la cluster analysis possono aiutare ad indagare il problema, lavorando sull’omogeneità delle informazioni.

Mettendo in relazione i dati relativi ai vari lotti si può infatti capire quale fornitore procura quelli con caratteristiche più uniformi. Inoltre eventuali lotti anomali si discosteranno graficamente dagli altri, permettendo un’immediato riconoscimento.

Studiare un processo a partire dai dati

Nel secondo esempio Bonfichi presenta un elenco di lotti con le loro caratteristiche, che possono essere elaborate con la regressione lineare multipla al fine di capire quale parametro influenzi di più il titolo. Utilizzando diversi grafici si possono analizzare le informazioni in modo differente. Il main effect plot permette ad esempio di visualizzare quale parametro influisce di più sul titolo attraverso la costruzione di rette: più è accentuata la pendenza della retta, maggiore è l’influenza del parametro.

Anche l’interaction plot utilizza delle rette, questa volta per mettere in relazione tra loro coppie di caratteristiche, alla ricerca di interazioni significative che si ripercuotano sul titolo. Un simile obiettivo può essere raggiunto anche con il contour plot, che restituisce però un output grafico composto da linee e aree colorate. Gli stessi strumenti sono stati impiegati con successo anche nell’analisi dei diversi parametri di 3 lotti in stabilità da 0 a 6 mesi per verificare come l’interazione tra di essi ed il titolo potesse influenzare il suo decadimento, come illustrato nel terzo esempio di Bonfichi.

Visualizzando i dati in diversi tipi di grafico elaborati con strumenti specifici è quindi possibile fare indagini, trovare punti deboli e apportare piccoli aggiustamenti al processo di produzione per migliorare la qualità. Il tutto senza dover fare ricerche specifiche, ma utilizzando i dati già in possesso dell’azienda. Guardare lo stesso mondo con occhi nuovi quindi può risultare molto conveniente.

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