Fosfolipidi e liposomi nel rilascio di farmaci

A conclusione della sessione del Simposio AFI 2021 dedicata alla nanomedicina, il focus è sull'utilizzo dei liposomi per il trasporto di farmaci e sulla purezza dei fosfolipidi, macromolecole chiave nella loro struttura

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I liposomi sono strutture biologiche caratterizzate da una membrana formata da un doppio strato di fosfolipidi. Queste macromolecole sono costituite da catene idrofobiche sormontate da un gruppo idrofilico e hanno quindi carattere anfipatico. Per questo il doppio strato che costituiscono presenta caratteristiche idrofiliche verso l’esterno e idrofobiche all’interno, permettendo così ai liposomi di viaggiare in un mezzo acquoso, ma di fondersi anche con le cellule. Capacità indispensabile per la vita, ma anche molto interessante dal punto di vista farmaceutico.

L’utilizzo dei liposomi nella formulazione di farmaci, infatti, non è una novità: possono essere caricati con principi attivi sia idrofilici che idrofobici e svolgono con successo il ruolo di trasportatori. Tuttavia si tratta di un campo che pone sempre nuove sfide. Come racconta David Stepensky, professore presso il Dipartimento di Biochimica Clinica e Farmacologia della Ben-Gurion University of the Negev di Israele, che affronta il tema dell’impiego di liposomi nel trattamento dei tumori. O come illustrato dal direttore scientifico di Chemi SpA Lorenzo de Ferra, che sposta l’attenzione sulla purezza dei fosfolipidi, componenti fondamentali di queste strutture. A presentare i relatori che chiudono la sessione del Simposio AFI 2021 dedicata alla nanomedicina sono Bice Conti e Paola Minghetti.

La ricerca della purezza

Per le preparazioni farmaceutiche è possibile utilizzare sia i fosfolipidi naturali sia quelli di sintesi. I primi però possono presentare acidi grassi differenti nelle code idrofobiche della stessa molecola in maniera poco controllabile. Ecco perché secondo De Ferra quelli di sintesi sarebbero teoricamente preferibili poiché caratterizzati dalla possibilità di scegliere gli acidi grassi che li costituiscono e in generale da una maggiore purezza delle code idrofobiche. Proprio questa purezza, infatti, permette di controllare meglio il singolo ingrediente e di determinarne l’effetto sulla formulazione in modo più preciso.

De Ferra si sofferma allora sull’importanza di misurare analiticamente questo parametro così critico. E per farlo prende come esempio una molecola diventata molto famosa nell’ultimo periodo. Si tratta del fosfolipide di sintesi DSPC (distearoilfosfatidilcolina), coinvolto nel sistema di rilascio di alcuni dei vaccini contro COVID-19 in commercio.

Per stabilirne la qualità è fondamentale conoscere la purezza della molecola da cui parte il suo processo di sintesi. Parliamo del fosfolipide L-alpha-GPC, precursore del neurotrasmettitore acetilcolina, che può avere origine naturale o sintetica. Le caratteristiche di questa molecola rendono complesso lo sviluppo di un metodo analitico adatto alla misurazione della sua purezza. Tuttavia De Ferra e il suo team ne hanno sviluppato uno, basato sulla chiralità, che è riuscito nell’intento. I risultati della sua applicazione hanno dimostrato che in questo caso è l’origine naturale a garantire una purezza maggiore, ribadendo così l’importanza del controllo analitico di questo parametro.

La diminuzione di tossicità come punto di partenza

Stepensky sposta invece l’attenzione sui liposomi, strutture dal grande valore farmaceutico costituite proprio da fosfolipidi. La loro efficienza come trasportatori li ha resi popolari nello sviluppo di nuove formulazioni, anche se non mancano i punti deboli. Come nel caso di Doxil, farmaco utilizzato per trattare diverse tipologie di cancro. A parità di efficacia rispetto ad altre formulazioni del principio attivo, questo farmaco ha il vantaggio di diminuire la tossicità generale, caratteristica non da poco per i pazienti sottoposti a chemioterapia. Tuttavia recenti studi hanno rivelato che meno dell’1% di questa formulazione è effettivamente in grado di accumularsi nel tessuto tumorale.

Viste le potenzialità dimostrate, diverse linee di ricerca puntano ad aumentare l’efficienza dei liposomi nel trasportare doxorubicina, aggiungendo al doppio strato fosfolipidico alcune molecole capaci di migliorare il passaggio attraverso le membrane cellulari. Può trattarsi di brevi peptidi oppure di molecole non peptidiche. Quella su cui si è concentrato il gruppo di Stepensky è di questa seconda tipologia. Si chiama DAG-Arg4, ha origine sintetica ed è caratterizzata da una coda idrofobica che si ancora ai fosfolipidi del doppio strato della membrana dei liposomi. Le caratteristiche di questa molecola la rendono molto promettente poiché stabile, resistente alle proteasi, atossica e biocompatibile.

I risultati degli studi condotti su modelli murini di cancro al seno dimostrano l’efficacia dell’aggiunta di questa molecola nell’influenzare la distribuzione dei liposomi. In particolare la capacità di penetrare nei tessuti biologici risulta aumentata, con la conseguenza di raggiungere meglio i tessuti tumorali più profondi e lontani dai vasi sanguigni. Di contro però l’accumulo avviene anche in alcuni organi che non sono il target del trattamento. La ricerca però continua. La diminuzione della tossicità è infatti un buon punto di partenza per aumentare ancora di più la portata delle applicazioni di fosfolipidi e liposomi nel rilascio dei farmaci.

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